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Hexobarbital

El hexobarbital o hexobarbitona , que se vende tanto en forma de ácido como de sal sódica como Citopan , Evipan y Tobinal , es un derivado barbitúrico que tiene efectos hipnóticos y sedantes . Se utilizó en las décadas de 1940 y 1950 como agente para inducir la anestesia para cirugías, así como un hipnótico de acción rápida y corta duración para uso general, y tiene un inicio de efectos relativamente rápido y una duración de acción corta. [1] Los barbitúricos modernos (como el tiopental ) han suplantado en gran medida el uso del hexobarbital como anestésico, ya que permiten un mejor control de la profundidad de la anestesia. [2] El hexobarbital todavía se utiliza en algunas investigaciones científicas. [3]

Historia

Los barbitúricos son una de las clases químicas de agentes sedantes e hipnóticos más antiguos que se conocen, y se remontan a la introducción del barbital a principios del siglo XX. [4] En Europa del Este, el hexobarbital (y otros barbitúricos) se han utilizado regularmente como fármacos por mujeres embarazadas que intentaban suicidarse. [4] Durante mucho tiempo se creyó que el hexobarbital tenía efectos potencialmente teratogénicos y fetotóxicos. La FDA los ha clasificado como categoría D o C para el embarazo. [5] Sin embargo, algunas investigaciones indican que la ingestión de hexobarbital podría causar anomalías congénitas. [4]

Durante la Segunda Guerra Mundial, Herta Oberheuser , médica nazi y criminal de guerra convicta , investigó los efectos del hexobarbital. Los experimentos se realizaron principalmente en prisioneras del campo de concentración de Ravensbrück .

Aplicación en la investigación

El hexobarbital se utiliza como narcótico en la prueba del sueño con hexobarbital (HST). La HST identifica a los roedores con una intensidad alta o baja de oxidación microsomal, es decir, metabolizadores rápidos (FM) o lentos (SM). La prueba del sueño se utiliza, por ejemplo, para predecir la susceptibilidad y la resistencia al trastorno de estrés postraumático (TEPT) [6] o para determinar el efecto de los compuestos tóxicos en el tiempo de sueño. [7] [8]

Síntesis

El hexobarbital se puede sintetizar haciendo reaccionar el ciclohex-1-enil 2-cianopropanoato con guanidina y metilato de sodio . Luego se forma un intermediario de hexobarbital sódico que se puede metilar con sulfato de dimetilo . [9]

Otra vía para la síntesis de hexobarbital es la reacción del 2-ciano-2-(ciclohex-1-enil)propanoato de etilo con N -metilurea. [10] Esta reacción se realiza en dos etapas, en la primera etapa se añaden los reactivos con terc-butilato en alcohol terc -butílico a 20-50 °C. En la segunda etapa se añade cloruro de hidrógeno con etanol y agua como disolvente .

Síntesis de hexobarbital mediante la reacción de ciclohex-1-enil 2-cianopropanoato con guanidina y etilato de sodio, posteriormente se añade otro grupo metilo a través de sulfato de dimetilo.
Vía alternativa para la síntesis de hexobarbital mediante la reacción de 2-ciano-2-(ciclohex-1-enil)propanoato de etilo con N -metilurea.

Reactividad

Una de las isoenzimas del citocromo P450 está codificada por el gen CYP2B1, donde el hexobarbital es el sustrato. El hexobarbital y la isoenzima pueden formar un complejo enzima-sustrato a través de una reacción de hidroxilación , que está involucrada en el metabolismo de xenobióticos . La concentración de hexobarbital también juega un papel en la actividad oxigenasa y oxidasa del citocromo P450 microsomal hepático. [11]

La triacetil oleandomicina, un inhibidor de la isoenzima CYP3A4, también inhibe el metabolismo y la actividad biológica del hexobarbital, lo que indica una estrecha relación entre el hexobarbital y el citocromo P450. [12]

Toxicidad

Mecanismo de acciones

Estructura molecular de los enantiómeros S(+) y R(-) del hexobarbital

Los efectos biológicos del hexobarbital dependen principalmente de su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central . [13] El hexobarbital puede potenciar los receptores GABA A , como todos los barbitúricos . A lo largo de los años se ha descubierto que el enantiómero S(+) del hexobarbital potencia los receptores GABA A de forma más eficaz que su enantiómero R(-). [14] Cuando el GABA se une al receptor GABA A , los canales de iones cloruro se abren de forma que los iones cloruro pueden fluir hacia la neurona . Esto provoca una hiperpolarización en el potencial de membrana de la neurona, lo que hace que sea menos probable que la neurona inicie un potencial de acción . Por tanto, este tipo de receptor es el principal receptor inhibidor de neurotransmisores en el sistema nervioso central de los mamíferos. [15] Como potenciador del receptor GABA A , el hexobarbital se une al sitio de unión del barbitúrico localizado en el canal de iones cloruro, aumentando así la unión del GABA y las benzodiazepinas a su respectivo sitio de unión, alostéricamente. [16] Además, el hexobarbital hace que el canal de iones cloruro se abra a su estado abierto más largo de 9 milisegundos, lo que hace que el efecto inhibidor postsináptico se extienda. [14] A diferencia del GABA, el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro de los mamíferos. Además del efecto inhibidor, el hexobarbital bloquea, como todos los barbitúricos, los receptores AMPA , los receptores de kainato y los receptores neuronales de acetilcolina. Y sobre todo, los barbitúricos inhiben la liberación de glutamato al provocar un bloqueo del canal abierto en los canales de calcio activados por alto voltaje de tipo P/Q . [17] En general, el hexobarbital produce un efecto depresor del SNC en el cerebro al inhibir la liberación de glutamato y potenciar el efecto GABA.

Metabolismo

El metabolismo hepático del hexobarbital (HB) se puede dividir en diferentes vías, todas ellas formando diferentes metabolitos. [18] El enantiómero S(+) del HB se metaboliza preferentemente en β-3'-hidroxihexobarbital y el enantiómero R(-) se metaboliza preferentemente en α-3'-hidroxihexobarbital, por lo que la reacción es estereoselectiva. Sin embargo, ambos enantiómeros forman isómeros α y β. En total, se pueden metabolizar cuatro enantiómeros del 3'-hidroxihexobarbital (3HHB). Esta reacción está catalizada por un citocromo P450 , CYP2B1. [19] Todos los isómeros 3HHB formados pueden sufrir un metabolismo adicional mediante glucuronidación o deshidrogenación .

Si el 3HHB sufre una reacción de glucuronidación , a través de las UDP-glucuronosil transferasas (UGT), se excreta fácilmente. El 3HHB también puede sufrir deshidrogenación , formando una cetona reactiva , 3'-oxohexobarbital (3OHB). La biotransformación del 3HHB en 3OHB se realiza a través de la enzima 3HHB deshidrogenasa (3HBD), una oxidación ligada al NAD(P)+. [20] Esta enzima forma parte de la superfamilia de las aldo-ceto reductasas (AKR). En los seres humanos, la 3HBD tiene una alta preferencia por el NAD + . [19] Estas reacciones también son estereoespecíficas, la conformación R(-) forma preferentemente 3OHB, ya que la 3HBD tiene la mayor actividad para este enantiómero tanto en forma alfa como beta. [21]

Nuevas evidencias demostraron que el 3OHB se metaboliza aún más en ácido 1,5-dimetilbarbitúrico y un aducto de glutatión y ciclohexenona. [19] Este paso de biotransformación tiene lugar a través de un mecanismo epóxido-diol. [22] [23] La formación de un epóxido reactivo conduce a la formación de los compuestos mencionados.

Los experimentos en humanos indicaron que los principales metabolitos eran 3HHB, 3OHB y ácido 1,5-dimetilbarbitúrico. [22]

Vía metabólica del hexobarbital

Efectos sobre la salud en el hombre

Excreción

La vida media plasmática de la HB en el hombre se estima en 222 ± 54 min. [22] La depuración de la HB difiere entre los dos enantiómeros y la edad del sujeto humano. La depuración del enantiómero R(-) es casi 10 veces mayor que la del enantiómero S(+). La depuración en promedio en personas mayores, en comparación con sujetos jóvenes, es más lenta. [24] La excreción se realiza principalmente a través de la orina, para los tres metabolitos principales. [19] [22] El aducto de glutatión de ciclohexenona se excreta en la bilis. [19]

Síntomas

La intoxicación por hexobarbital puede provocar en el hombre lentitud, falta de coordinación, dificultad para pensar, lentitud en el habla, falta de juicio, somnolencia o coma, respiración superficial y tambaleo. En algunos casos graves, la sobredosis puede provocar coma y muerte. [18]

Efectos sobre los animales

La siguiente tabla presenta los estudios sobre los efectos del hexobarbital en animales, realizados en la década de 1900. La mayoría de estos estudios mostraron que el hexobarbital tiene efectos de toxicidad a corto plazo y que puede inducir efectos hipnóticos en ratones, conejos y ranas.

En la cultura popular

En la novela de misterio de Agatha Christie de 1937 Cartas sobre la mesa , se utiliza hexobarbital junto con veronal para inducir una sobredosis. Hércules Poirot lo menciona como N-metil-ciclo-hexenil-metil-malonil urea y Evipan. [34]

Referencias

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