La epigenética de los trastornos relacionados con la ansiedad y el estrés es el campo que estudia la relación entre las modificaciones epigenéticas de los genes y los trastornos relacionados con la ansiedad y el estrés , incluidos los trastornos de salud mental como el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), el trastorno de estrés postraumático , el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y más. Estos cambios pueden conducir a una herencia transgeneracional del estrés . [1]
Las modificaciones epigenéticas desempeñan un papel en el desarrollo y la heredabilidad de estos trastornos y los síntomas relacionados. Por ejemplo, la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal por los glucocorticoides desempeña un papel importante en la respuesta al estrés y se sabe que está regulada epigenéticamente.
A partir de 2015, la mayor parte del trabajo se ha realizado en modelos animales en laboratorios, y poco trabajo se ha hecho en humanos; el trabajo aún no es aplicable a la psiquiatría clínica . [2] Los cambios epigenéticos inducidos por el estrés, particularmente en los genes que afectan el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), persisten en las generaciones futuras, lo que afecta negativamente la capacidad de la descendencia para adaptarse al estrés. Las experiencias de vida tempranas, incluso cuando se eliminan generaciones, pueden causar modificaciones epigenéticas permanentes del ADN que resultan en cambios en la expresión genética , la función endocrina y el metabolismo . [1] Estas modificaciones epigenéticas hereditarias incluyen la metilación del ADN de las regiones promotoras de los genes que afectan la sensibilidad al estrés.
La modificación epigenética en respuesta al estrés produce alteraciones moleculares y genéticas que, a su vez, dan lugar a genes mal regulados o silenciados. La heterocromatina es la proteína que controla el silenciamiento de estos genes epigenéticamente. Por ejemplo, las modificaciones epigenéticas del gen BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), así como del gen Drosophila ATF-2 (dATF-2), como resultado del estrés, pueden transmitirse a la descendencia. El estrés variable crónico induce modificaciones de la expresión génica hipotalámica en la descendencia, incluidos niveles elevados de metilación del promotor BDNF en el hipocampo . [3] Esta metilación también se producirá en la heterocromatina, lo que provocará que una heterocromatina alterada se transmita al niño. La separación materna y el abuso materno posnatal también aumentan la metilación del ADN en las regiones reguladoras de los genes BDNF en la corteza prefrontal y el hipocampo, lo que conduce a una posible vulnerabilidad al estrés en las generaciones futuras. [4]
El estrés también puede producir cambios hereditarios: metilación del ADN en las regiones promotoras del receptor de estrógeno alfa (ERα), [5] receptor de glucocorticoides (GR), [1] y receptor de mineralocorticoides (MR). [6] Estos cambios conducen a una expresión alterada de estos genes en la descendencia, lo que a su vez conduce a una menor tolerancia al estrés.
La regulación genética relacionada con el eje HPA se ha visto implicada en los efectos del estrés transgeneracional. La exposición al estrés prenatal ambiental, por ejemplo, altera la expresión génica del receptor de glucocorticoides , la función génica y la respuesta al estrés futuro en las generaciones F1 y F2. [5] [1] El cuidado materno también contribuye a las modificaciones epigenéticas relacionadas con el eje HPA. La reprogramación epigenética de la expresión génica altera la respuesta al estrés en la descendencia más adelante en la vida cuando se expone a una menor atención materna. La maternidad desatenta ha llevado a mayores niveles de marcas de metilación génica, en comparación con las madres atentas. [5] Las crías hembras con madres con bajo nivel de lamido y acicalamiento tienen una menor metilación del promotor y un aumento de la acetilación de histonas, lo que lleva a una mayor expresión del receptor de glucocorticoides. [5] Las modificaciones epigenéticas como resultado de la ausencia de atención materna conducen a una menor expresión del receptor de estrógeno alfa , debido al aumento de la metilación en el promotor del gen. [5]
Los cambios epigenéticos son realizados por enzimas conocidas como escritores, que pueden agregar modificaciones epigenéticas, borradores, que borran modificaciones epigenéticas, y lectores, que pueden reconocer modificaciones epigenéticas y causar un efecto posterior. Las modificaciones inducidas por estrés de estos escritores, borradores y lectores dan como resultado modificaciones epigenéticas importantes, como la metilación y la acetilación del ADN.
La metilación del ADN es un tipo de modificación epigenética en la que se añaden grupos metilo a las citosinas del ADN. Se encuentra en la quinta posición de la citosina, que tiene importancia en el desarrollo de los mamíferos. [7] La metilación del ADN es un importante regulador de la expresión génica y suele estar asociada a la represión génica. La metilación del ADN es un mecanismo que puede suprimir la expresión génica. Puede heredarse a través de las divisiones celulares en el desarrollo y está relacionada con la memoria celular. Los cambios en la metilación se producen debido a reguladores de la cromatina mutados o desregulados. Este proceso también se utiliza para marcar cánceres para su diagnóstico.
Estudios de laboratorio han descubierto que el estrés en la vida temprana de los roedores puede causar la fosforilación de la proteína de unión a CpG metilada 2 ( MeCP2 ), una proteína que se une preferentemente a los CpG y que se asocia con mayor frecuencia a la supresión de la expresión génica. La fosforilación dependiente del estrés de MeCP2 hace que MeCP2 se disocie de la región promotora de un gen llamado vasopresina arginina ( avp ), lo que hace que la avp se desmetile y se regule positivamente. Esto puede ser significativo porque se sabe que la vasopresina arginina regula el estado de ánimo y el comportamiento cognitivo. Además, la vasopresina arginina regula positivamente la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que es una hormona importante para la respuesta al estrés. Por lo tanto, la regulación positiva inducida por el estrés de la avp debido a la desmetilación podría alterar el estado de ánimo, el comportamiento y las respuestas al estrés. La desmetilación de este locus puede explicarse por la unión reducida de las metiltransferasas del ADN (DNMT), una enzima que agrega grupos metilo al ADN, a este locus. [2]
Se sabe que MeCP2 tiene interacciones con varias otras enzimas que modifican la cromatina (por ejemplo, complejos que contienen HDAC y correpresores) y, a su vez, regulan la actividad de los genes que modulan la respuesta al estrés, ya sea aumentando o disminuyendo la tolerancia al estrés. Por ejemplo, la regulación positiva epigenética de los genes que aumentan la respuesta al estrés puede causar una disminución de la tolerancia al estrés en un organismo. Estas interacciones dependen del estado de fosforilación de MeCP2, que, como se mencionó anteriormente, puede verse alterado por el estrés. [2] [8]
La ADN metiltransferasa 1 (DNMT1) pertenece a una familia de proteínas conocidas como ADN metiltransferasas, que son enzimas que añaden grupos metilo al ADN. La DNMT1 está específicamente implicada en el mantenimiento de la metilación del ADN, por lo que también se la conoce como metilasa de mantenimiento DNMT1. La DNMT1 ayuda a regular la expresión génica metilando las regiones promotoras de los genes, lo que provoca la represión transcripcional de estos genes.
La DNMT1 se reprime transcripcionalmente bajo una exposición que imita el estrés tanto in vitro como in vivo utilizando un modelo de ratón. En consecuencia, la represión transcripcional de DNMT1 en respuesta a una exposición que imita el estrés a largo plazo provoca una disminución de la metilación del ADN, que es un marcador de activación genética. En particular, hay una disminución de la metilación de un gen llamado fkbp5 , que desempeña un papel en la respuesta al estrés como gen sensible a los glucocorticoides. Por lo tanto, el estrés crónico puede causar la desmetilación y la hiperactivación de un gen relacionado con el estrés, lo que provoca un aumento de la respuesta al estrés. [2] [9]
Además, el locus del gen DNMT1 ha aumentado la metilación en individuos que estuvieron expuestos a un trauma y desarrollaron trastorno de estrés postraumático (TEPT). No se produjo un aumento de la metilación de DNMT1 en individuos expuestos a un trauma que no desarrollaron TEPT. Esto puede indicar un fenotipo epigenético que puede diferenciar a los individuos susceptibles al TEPT de los resilientes al TEPT después de la exposición al trauma. [2] [10]
Los factores de transcripción son proteínas que se unen al ADN y modulan la transcripción de genes en ARN, como el ARN mensajero , el ARN de transferencia , el ARNr y otros; por lo tanto, son componentes esenciales de la activación genética. El estrés y el trauma pueden afectar la expresión de los factores de transcripción, que a su vez alteran los patrones de metilación del ADN.
Por ejemplo, el factor de transcripción proteína A inducida por el crecimiento nervioso (NGFI-A, también llamada NAB1) se regula al alza en respuesta a un alto cuidado materno en roedores, y se regula a la baja en respuesta a un bajo cuidado materno (una forma de estrés en la vida temprana). La disminución de NGFI-A debido al bajo cuidado materno aumenta la metilación de un promotor del receptor de glucocorticoides en ratas. Se sabe que los glucocorticoides desempeñan un papel en la regulación a la baja de la respuesta al estrés; por lo tanto, la regulación a la baja del receptor de glucocorticoides por metilación provoca un aumento de la sensibilidad al estrés. [2] [11] [12]
La acetilación y desacetilación de histonas es un tipo de modificación epigenética en la que se añaden grupos acetilo a la lisina en las colas de las histonas. La acetilación de histonas, realizada por enzimas conocidas como histona acetiltransferasas (HAT), elimina la carga positiva de la lisina y da como resultado la activación del gen al debilitar la interacción de la histona con el ADN cargado negativamente. Por el contrario, la desacetilación de histonas realizada por histonas desacetilasas (HDAC) da como resultado la desactivación del gen.
La actividad transcripcional y la expresión de las HDAC se modifican en respuesta al estrés en los primeros años de vida. [2] [13] [14] En los animales expuestos al estrés en los primeros años de vida, la expresión de HDAC tiende a ser menor cuando son jóvenes y mayor cuando son mayores. Esto sugiere un efecto dependiente de la edad del estrés en los primeros años de vida sobre la expresión de HDAC. Estas HDAC pueden dar lugar a la desacetilación y, por tanto, a la activación de genes que regulan positivamente la respuesta al estrés y disminuyen la tolerancia al estrés. [2] [15]
Los estudios de asociación de todo el genoma han demostrado que los trastornos psiquiátricos son parcialmente hereditarios; sin embargo, la heredabilidad no puede explicarse completamente mediante la genética mendeliana clásica , sino más bien mediante la epigenética. Hay muchos componentes para comprender la heredabilidad de los trastornos psiquiátricos. [16] Comprender las modificaciones epigenéticas y su capacidad para afectar los epigenomas a lo largo de las generaciones es vital para analizar los posibles trastornos del comportamiento. [16] Pero debemos reconocer el concepto de epigenética transgeneracional (herencia epigenética), que es el suceso en el que los padres pueden transferir rasgos que no están presentes en su secuencia de ADN a su descendencia; es la transmisión de rasgos manipulados ambientalmente durante dos o más generaciones sin alteración directa del ADN. [17] Por ejemplo, un estudio encontró transmisión de patrones de metilación del ADN de padres a hijos durante la espermatogénesis. De manera similar, varios estudios han demostrado que los rasgos de las enfermedades psiquiátricas (como los rasgos del TEPT y otros trastornos de ansiedad) pueden transmitirse epigenéticamente [18] [19] La exposición de los padres a diversos estímulos, tanto positivos como negativos, puede causar efectos epigenéticos y conductuales transgeneracionales.
El trauma y el estrés que experimenta un progenitor pueden provocar cambios epigenéticos en su descendencia, como se ha observado tanto en estudios poblacionales como experimentales. [20]
La vulnerabilidad biológica y las alteraciones del eje HPA pueden observarse después de la programación epigenética materna durante el embarazo, lo que conduce a modificaciones similares en las generaciones futuras. [21] La exposición al abuso infantil, por ejemplo, se asocia con niveles basales más bajos de cortisol infantil, así como con una función modificada del eje HPA. Los estudios humanos que investigan el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y sus efectos en la descendencia han ilustrado una modificación y función molecular y del eje HPA similares. [6] Los pacientes con TEPT que experimentaron traumas por genocidios o ataques terroristas con frecuencia exhibieron un comportamiento agresivo o negligente hacia la descendencia durante períodos críticos del desarrollo, lo que posiblemente contribuyó a la desregulación permanente de los glucocorticoides en la descendencia. [21] Las madres y los niños con TEPT ilustran niveles basales más bajos de cortisol y receptores de glucocorticoides y un aumento de los receptores de mineralocorticoides cuando se exponen al estrés. [6] Por lo tanto, las experiencias del desarrollo, como la exposición al estrés, pueden tener efectos críticos en los mecanismos neuromoduladores transgeneracionalmente. [22]
En los seres humanos se han observado fuertes relaciones entre el cuidado materno y la posterior modificación epigenética en la descendencia, similar a la encontrada en modelos animales. El trauma emocional severo en la madre, por ejemplo, a menudo conduce a patrones de metilación modificados del ADN en generaciones posteriores de la descendencia. [23] La descendencia expuesta al TEPT ilustra modificaciones epigenéticas similares a las observadas en madres con TEPT, con un aumento de la metilación de NR3C2 en el exón 1 y un aumento de la metilación de CpG en la secuencia codificante de NR3C2, lo que conduce a alteraciones en la expresión del gen del receptor de mineralocorticoides. [6] Además, la investigación del tejido hipocampal post mortem indica niveles disminuidos de ARNm del receptor de glucocorticoides específico de neuronas y una disminución de la metilación del ADN en regiones promotoras entre individuos suicidas con exposición al estrés o abuso de por vida.
Los mecanismos epigenéticos resultantes del estrés en la primera infancia pueden ser responsables de alteraciones neuronales y sinápticas en el cerebro. Se ha demostrado que la exposición al estrés durante el desarrollo altera la estructura cerebral y las funciones conductuales en la edad adulta. La evidencia de una menor complejidad en la región CA1 y CA3 del hipocampo en términos de longitud dendrítica y densidad de espinas después de la exposición al estrés en la primera infancia indica una herencia del estrés transgeneracional. [4] Por lo tanto, la reorganización sináptica y las modificaciones estructurales dependientes del entorno y de la experiencia pueden conducir a una mayor vulnerabilidad al estrés y disfunción cerebral en las generaciones futuras. [4]
Los modelos humanos que ilustran los efectos del estrés transgeneracional son limitados debido a la exploración relativamente novedosa del tema de la epigenética, así como a los largos intervalos de seguimiento necesarios para los estudios multigeneracionales. Sin embargo, varios modelos han investigado el papel de la herencia epigenética y los efectos del estrés transgeneracional. El estrés transgeneracional en humanos, como en los modelos animales, induce efectos que influyen en el comportamiento social, el éxito reproductivo, la capacidad cognitiva y la respuesta al estrés. [3] De manera similar a los modelos animales, los estudios humanos han investigado el papel de la epigenética y la herencia transgeneracional molecularmente en relación con el sistema HPA. Las influencias prenatales, como el estrés emocional, la privación nutricional, la exposición a toxinas, la hipoxia , el aumento de la actividad del eje HPA materno y los niveles de cortisol pueden activar o afectar la actividad del eje HPA de la descendencia, a pesar de la barrera placentaria. [22]
El estrés paterno es un factor importante en la determinación de la herencia de genes, así como la herencia del estrés materno. Factores como el medio ambiente y las experiencias pueden alterar la epigenética de los genes paternos, así como de los espermatozoides. Los cambios epigenéticos en el ADN de los espermatozoides ("etiquetas epigenéticas") antes de la concepción pueden transmitirse a la descendencia. El fenotipo paterno se heredará a la descendencia debido a la información genética almacenada en el esperma. En los estudios, se ha demostrado que, como las crías de roedores son criadas por un solo padre y no tienen exposición directa con sus padres, las crías nacidas de roedores machos estresados proporcionan un buen modelo para la herencia del estrés transgeneracional. La inyección directa de ARN de espermatozoides a ovocitos de tipo salvaje da como resultado modificaciones reproducibles relacionadas con el estrés. [24] Los ARN pequeños no codificantes pueden servir como un mecanismo potencial para los cambios genéticos relacionados con el estrés en la descendencia. Los modelos de ratón de exposición al estrés traumático en la primera infancia dan como resultado modificaciones de microARN y diferencias posteriores en la expresión genética y la función metabólica. [24] Este efecto fue reproducible mediante la inyección de ARN en el esperma, lo que dio lugar a modificaciones genéticas similares en las generaciones futuras. La novedad de esta investigación sugiere mecanismos directos capaces de alterar la epigenética por factores relacionados con el estrés.
Las experiencias de vida temprana y los factores ambientales pueden conducir a la modificación epigenética en loci genéticos específicos, lo que lleva a una plasticidad neuronal alterada , función y comportamiento posterior. [4] Como se mencionó, existen marcadores genéticos en todos los organismos vivos. También puede haber presencia de marcas epigenéticas y estas son básicamente áreas de modificación en el ADN que afectan la expresión genética. Ciertas exposiciones dentro del medio ambiente pueden conducir a la expresión de genes de diversas formas que pueden contribuir a patrones de plasticidad conductual que potencialmente también pueden cambiar las formas en que el organismo funciona en condiciones normales. [25] La remodelación de la cromatina en la descendencia de roedores y la expresión genética alterada dentro de las regiones cerebrales límbicas que pueden contribuir a la depresión, el estrés y los trastornos relacionados con la ansiedad en las generaciones futuras. [4] Las variaciones en el cuidado materno, como el lamido y el acicalamiento materno, indican una reactividad reducida del eje HPA en las generaciones posteriores. [5] Tales modificaciones del eje HPA conducen a una disminución del comportamiento similar a la ansiedad en la edad adulta y un aumento de los niveles del receptor de glucocorticoides que conducen a una retroalimentación negativa en la reactividad HPA y otras modificaciones conductuales. [5] [1] Los modelos de separación materna en roedores también revelan un aumento del comportamiento depresivo en las crías, una disminución de la capacidad de afrontar el estrés y cambios en la metilación del ADN. [1]
Un estudio epidemiológico que investigó los cambios conductuales, fisiológicos y moleculares en los hijos de los sobrevivientes del Holocausto encontró modificaciones epigenéticas de un gen del receptor de glucocorticoides, Nr3c1 . Esto es significativo porque el glucocorticoide es un regulador del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y se sabe que afecta la respuesta al estrés. Estos cambios epigenéticos relacionados con el estrés estuvieron acompañados de otras características que indicaban mayor estrés y ansiedad en estos descendientes, incluidos mayores síntomas de TEPT, mayor riesgo de ansiedad y niveles más altos de la hormona del estrés cortisol . [20] [26] [27] [28] La descendencia demuestra un mayor riesgo de desarrollar TEPT en respuesta a su propio trauma o traumas. [17] La descendencia con exposición materna al Holocausto durante la infancia de la madre ha demostrado una metilación del sitio 6 significativamente menor. [29] La metilación del sitio 6 afecta la respuesta al estrés. Además de los riesgos de TEPT como respuesta al trauma individual en los hijos, también ha habido un aumento en las pesadillas de los hijos relacionadas con la persecución y el tormento. [30]
El efecto de la exposición de los padres al estrés también se ha probado experimentalmente. Por ejemplo, los ratones machos que estuvieron expuestos a estrés en la vida temprana debido a un cuidado materno deficiente (un escenario análogo al trauma infantil humano) transmitieron cambios epigenéticos que resultaron en cambios de comportamiento en la descendencia. La descendencia experimentó una metilación alterada del ADN de los genes de respuesta al estrés, como CB1 y CRF2 en la corteza , así como alteraciones epigenéticas en el gen de regulación transcripcional MeCP2. La descendencia también fue más sensible al estrés, lo que concuerda con el perfil epigenético alterado. Estos cambios persistieron hasta tres generaciones. [20] [31]
En otro ejemplo, los ratones machos fueron aislados socialmente como una forma de estrés. Las crías de estos ratones presentaron un aumento de la ansiedad en respuesta a las condiciones estresantes, mayores niveles de la hormona del estrés, desregulación del eje HPA, que desempeña un papel clave en la respuesta al estrés, y varias otras características que indicaban una mayor sensibilidad al estrés. [20] [31]
Los estudios han demostrado que el estrés en la primera infancia inducido por la falta de cuidados maternos altera el epigenoma de los espermatozoides en ratones machos. En particular, los patrones de expresión de los ARN pequeños no codificantes (sncRNA) se alteran en el esperma, así como en las regiones del cerebro relacionadas con el estrés. [32] [33] [34] La descendencia de estos ratones mostró los mismos cambios en la expresión de sncRNA en el cerebro, pero no en el esperma. Estos cambios se combinaron con cambios de comportamiento en la descendencia que eran comparables al comportamiento de los padres estresados, especialmente en términos de respuesta al estrés. Además, cuando los sncRNA en el esperma de los padres se aislaron e inyectaron en óvulos fertilizados, la descendencia resultante heredó el comportamiento de estrés del padre. Esto sugiere que las modificaciones inducidas por el estrés de los sncRNA en el esperma pueden causar la herencia del fenotipo de estrés independientemente del ADN del padre. [32] [33]
Así como el estrés parental puede alterar la epigenética de la descendencia, la exposición de los padres a factores ambientales positivos también causa modificaciones epigenéticas. Por ejemplo, los ratones machos que participaron en ejercicio físico voluntario dieron como resultado crías con menor memoria de miedo y comportamiento similar a la ansiedad en respuesta al estrés. Este cambio de comportamiento probablemente se produjo debido a expresiones de pequeños ARN no codificantes que se alteraron en los espermatozoides de los padres. [20] [35] La participación en ejercicio aeróbico provocó una disminución de los niveles de cortisol en los machos. [36]
Además, exponer a los padres a entornos enriquecedores puede revertir el efecto del estrés en la primera infancia en sus hijos. Cuando el estrés en la primera infancia va seguido de un enriquecimiento ambiental, se previene el comportamiento de ansiedad en los hijos. [20] [37] Se han realizado estudios similares en humanos y sugieren que la metilación del ADN desempeña un papel. [38] Se han realizado otros estudios para encontrar medicamentos como T2D y PPArG que se pueden utilizar como una regulación epigenética para los tejidos asociados con la diabetes. Estos medicamentos utilizados muestran evidencia de las terapias que pueden estar asociadas con la reversión del efecto del estrés. [39]
Desarrollo de la vida temprana y trauma infantil
El desarrollo saludable en las primeras etapas de la vida es fundamental. La primera infancia se caracteriza por un desarrollo rápido y una mayor susceptibilidad a las modificaciones. Los traumas infantiles pueden afectar gravemente el desarrollo del cerebro, lo que provoca la alteración de los circuitos neuronales que intervienen en la regulación emocional y la detección de amenazas. Los traumas infantiles se han asociado a una amplia gama de trastornos de salud mental, como el trastorno bipolar, la ansiedad, el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y la depresión. [40]
Herencia del TEPT
Las investigaciones sobre el trastorno de estrés postraumático en personas que experimentaron traumas infantiles arrojaron una tasa de heredabilidad del 25% al 60%, que es una tasa relativamente baja a moderada. Este estudio sugiere que otros factores desempeñan un papel en la contribución a este trastorno, como las interacciones genéticas que implican modificaciones epigenéticas. Estas modificaciones epigenéticas, específicamente la metilación del ADN, pueden conducir a la expresión fenotípica de los trastornos mentales. [40]
Cambios en el eje HPA debido a traumas infantiles
El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) es un componente esencial del sistema neuroendocrino que regula la respuesta al estrés. La desregulación persistente de la vía de respuesta al estrés resultante de un trauma infantil provoca alteraciones en el eje (HPA). Estas alteraciones conducen a cambios físicos y fisiológicos perjudiciales prolongados. [41] [40]
Metilación del ADN del tejido cerebral post mortem
El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es un trastorno de salud mental relacionado con el estrés que surge en respuesta a experiencias traumáticas o altamente estresantes. Se cree que el TEPT se desarrolla como resultado de una interacción entre estas experiencias traumáticas y factores genéticos. Los signos y síntomas del TEPT pueden incluir conductas de evitación, pensamientos invasivos y alteraciones significativas en el comportamiento y el pensamiento normales. [42] Hay evidencia que sugiere que la formación del TEPT está asociada con cambios epigenéticos como la metilación del ADN y la acetilación de las proteínas histonas. Se ha descubierto que el aumento de la metilación del ADN regula la inducción de conductas condicionantes del miedo asociadas con los desencadenantes del TEPT. [43] [10] Las modificaciones de las histonas, como la acetilación y la desacetilación, desempeñan un papel importante en el desarrollo del TEPT, que está relacionado con el recuerdo del miedo de eventos traumáticos. [44]
El DSM-5 afirma que el TEPT se manifiesta de manera diferente en niños mayores de seis años que en adultos. En concreto, sus flashbacks o recuerdos intrusivos pueden explicarse por la recreación de su(s) evento(s) traumático(s) a través del juego. También pueden experimentar pesadillas recurrentes que están indirectamente relacionadas con el evento. Además, existen criterios completamente diferentes para el TEPT en niños menores de seis años. [45]
A través de una serie de estudios en humanos, se sabe que el TEPT afecta la metilación del ADN de las islas CpG en varios genes involucrados en numerosas actividades, incluidas las respuestas al estrés y la actividad de los neurotransmisores. Los CpG se utilizan para describir nucleótidos adyacentes a citosina-guanina dentro de la misma cadena de ADN. Las islas CpG se definen mediante algoritmos informáticos como formadas por al menos un 60 % de CpG y con un tamaño de entre 200 y 3000 pares de bases. La metilación de estas islas CpG puede causar modificaciones de las histonas que pueden conducir a la condensación de la cromatina, lo que en última instancia puede alterar la expresión génica. [42]
La metiltransferasa del ADN, DNMT, es una enzima responsable del aumento de la metilación del ADN. Se ha descubierto que la DNMT y el aumento de la metilación asociado pueden regular el riesgo de consolidación de la memoria y el condicionamiento del miedo. [43]
La eliminación de los grupos metilo de la citosina se inicia mediante una enzima TET. La TET es una enzima conocida por oxidar la 5-metilcitosina (5mC) a 5-hidroximetilcitosina (5hmC) dentro del genoma. Esta reacción inicia la desmetilación activa del ADN para, en última instancia, alterar la expresión génica. Se ha descubierto que la enzima TET existe en dos isoformas que se regulan y expresan de forma diferencial en las distintas regiones del cerebro. La regulación de estas isoformas puede afectar a las conexiones sinápticas y, en última instancia, a la formación de la memoria. [46] La manipulación de los niveles de expresión de las enzimas TET se ha convertido en una posible fuente de interés para la medicación del TEPT. [43] [10]
La siguiente tabla identifica regiones metiladas diferencialmente (DMR) en todo el genoma que experimentan cambios epigenéticos inducidos por el TEPT que alteran la expresión genética.
La acetilación de histonas es realizada por las histonas acetil transferasas (HATs) y la desacetilación de histonas es realizada por las histonas desacetilasas (HDACs). [58] En modelos de TEPT en roedores, se ha encontrado que un aumento en la acetilación de histonas está asociado con el condicionamiento del miedo. [58] La acetilación de histonas puede estar involucrada en todas las partes de la memoria del miedo, incluyendo el desarrollo de la extinción de la memoria. También puede desempeñar un papel en la potenciación a largo plazo (LTP). [47] También se observó que las HDACs aumentan la formación de la memoria en la extinción del miedo y los inhibidores de HDAC (HDACi) han mostrado evidencia de modificar la extinción de la memoria, un posible tratamiento para el TEPT. [58]
El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) es un sistema neuroendocrino que participa en gran medida en la determinación de los niveles de cortisol que circulan por el cuerpo en un momento determinado. Así como el cortisol desempeña un papel clave en la respuesta al estrés, también lo hace el eje HPA. Se ha descubierto que la desregulación del eje HPA es característica de varios trastornos de estrés, incluido el TEPT. Este sistema funciona bajo una estructura de bucle de retroalimentación negativa. Por lo tanto, esta desregulación del eje HPA puede tomar la forma de inhibición negativa amplificada y dar como resultado una regulación a la baja de los niveles de cortisol. [59] Las modificaciones epigenéticas desempeñan un papel en esta desregulación, y es probable que estas modificaciones sean causadas por la experiencia traumática/estresante que desencadenó el TEPT. [47]
El TEPT se asocia a menudo a una desregulación inmunitaria. Las experiencias traumáticas pueden inducir cambios epigenéticos en los loci de genes relacionados con el sistema inmunitario, lo que puede conducir a una desregulación inmunitaria y a un mayor riesgo de TEPT. [47] La exposición a un trauma también puede alterar el eje HPA, alterando así la función inmunitaria periférica. El efecto del TEPT sobre la función inmunitaria surge de al menos dos maneras: 1) Las alteraciones continuas en el eje HPA pueden desregular la función inmunitaria periférica, y 2) los efectos de la desregulación inmunitaria en la periferia pueden conducir a un mayor desarrollo del TEPT debido a alteraciones en la función cerebral. [47]
Los cambios asociados al TEPT en las células inmunitarias que se encuentran en la sangre o la saliva pueden servir como biomarcadores que desencadenan cambios epigenéticos que están involucrados en la patogénesis del TEPT. [47] Estos biomarcadores únicos sirven como medios para identificar subtipos de TEPT. Más allá de identificar subtipos, estos biomarcadores distintivos pueden usarse potencialmente para desarrollar tratamientos para el TEPT. [47]
Se han observado modificaciones epigenéticas en genes relacionados con el sistema inmunitario de personas con TEPT. Por ejemplo, los militares desplegados que desarrollaron TEPT tienen una mayor metilación en el gen relacionado con el sistema inmunitario interleucina-18 (IL-18). [47] [54] Esto ha interesado a los científicos porque los niveles altos de IL-18 aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular, y las personas con TEPT tienen un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, la desregulación inmunitaria inducida por el estrés a través de la metilación de IL-18 puede desempeñar un papel en la enfermedad cardiovascular en personas con TEPT. [47] [60] [50]
Además, un estudio de todo el epigenoma encontró que las personas con TEPT tienen niveles alterados de metilación en los siguientes genes relacionados con el sistema inmunológico: TPR , CLEC9A , APC5 , ANXA2 , TLR8 , IL-4 e IL-2 . Esto demuestra nuevamente que la función inmunológica en el TEPT se ve alterada, especialmente por cambios epigenéticos que probablemente sean inducidos por el estrés. [47] [50]
El Nr3c1 es un factor de transcripción que codifica un receptor de glucocorticoides (GR) y contiene muchos elementos de respuesta al GR. El Npas4 es otro factor de transcripción regulador también responsable de la regulación de los GR. Se ha demostrado que los cambios inducidos por el estrés en la metilación de Nr3c1 y Npas4 alteran la sensibilidad al estrés. Esta respuesta difiere entre la exposición al estrés de corta duración y la exposición al estrés crónico. En respuesta al estrés de corta duración, el promotor NR3C1 está más hidroximetilado, lo que es una modificación asociada con el aumento de la transcripción de genes asociados a los GR. Por lo tanto, la exposición al estrés de corta duración aumenta la sensibilidad al estrés. Por el contrario, en respuesta al estrés crónico, se ha supuesto que el promotor Npas4 aumenta en metilación, una modificación que está asociada con la regulación inhibitoria de los GR. Por lo tanto, la exposición al estrés crónico disminuye la sensibilidad al estrés. Estas distinciones son importantes para comprender los patrones epigenéticos del estrés y las interacciones genéticas con los desencadenantes del TEPT. [61] En general, en el hipocampo de animales con estrés crónico, la 3′-UTR (región no traducida del ADN) del receptor de glucocorticoides Nr3c1 mostró una mayor hidroximetilación, lo que condujo a una mayor transcripción y, por lo tanto, a la alteración de la tolerancia al estrés y al aumento del riesgo de trastornos como el TEPT. Sin embargo, el estrés en los primeros años de vida aumenta la metilación del promotor 1 F en este gen (o el promotor análogo 1 7 en roedores). Debido a su papel en la respuesta al estrés y su vínculo con el estrés en los primeros años de vida, este gen ha sido de particular interés en el contexto del TEPT y se ha estudiado en el TEPT de veteranos de guerra y civiles. [47]
En estudios que involucraron a veteranos de guerra, aquellos que desarrollaron TEPT tenían una metilación reducida del promotor Nr3c1 1 F en comparación con aquellos que no desarrollaron TEPT. Además, los veteranos que desarrollaron TEPT y tenían una metilación más alta del promotor Nr3c1 respondieron mejor a la psicoterapia a largo plazo en comparación con los veteranos con TEPT que tenían una metilación más baja. Estos hallazgos fueron recapitulados en estudios que involucraron a civiles con TEPT. [47] [62] En civiles, el TEPT está relacionado con niveles más bajos de metilación en las células T de los exones 1 B y 1 C de Nr3c1 , así como una mayor expresión de GR. Por lo tanto, parece que el TEPT causa niveles más bajos de metilación de loci GR y una mayor expresión de GR. [47] [55] La metilación de GR en las células T se investiga debido a su papel en la regulación de la inmunidad celular que, como tal, almacena la memoria celular con factores ambientales. Se prefieren los fragmentos de células T de poblaciones de células individuales al tejido homogeneizado debido a la drástica variación en los patrones de metilación del ADN entre diferentes fragmentos de células.
Aunque estos resultados de disminución de la metilación e hiperactivación del GR entran en conflicto con el efecto del estrés en la primera infancia en los mismos loci, coinciden con hallazgos previos que distinguen la actividad del HPA en el estrés en la primera infancia frente al TEPT. Por ejemplo, los niveles de cortisol del HPA en respuesta al estrés en la primera infancia son hiperactivos, mientras que son hipoactivos en el TEPT. Por lo tanto, el momento del trauma y el estrés (ya sea temprano o más tarde en la vida) puede causar diferentes efectos en el HPA y el GR. [55]
Fkbp5 codifica una proteína sensible a GR conocida como proteína de unión a Fk506 51 (FKBP5). FKBP5 es inducida por la activación de GR y funciona en retroalimentación negativa uniéndose a GR y reduciendo la señalización de GR. [47] [63] [64] [65] Hay un interés particular en este gen porque algunos alelos de FKBP5 se han correlacionado con un mayor riesgo de TEPT y el desarrollo de síntomas de TEPT, especialmente en el TEPT causado por adversidades en la vida temprana. Por lo tanto, es probable que FKBP5 desempeñe un papel importante en el TEPT. [47] [66] [67] [68]
Como se mencionó anteriormente, ciertos alelos de FKBP5 están correlacionados con un mayor riesgo de TEPT, especialmente debido a un trauma en la primera infancia. Ahora se sabe que la regulación epigenética de estos alelos también es un factor importante. Por ejemplo, los sitios CpG en el intrón 7 de FKBP5 se desmetilan después de la exposición a un trauma infantil, pero no a un trauma adulto. [47] [69] Además, la metilación de FKBP5 se altera en respuesta al tratamiento del TEPT; por lo tanto, los niveles de metilación de FKBP5 podrían corresponder a la progresión y recuperación de la enfermedad del TEPT. [47] [28]
El polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria (ADCYAP1) y su receptor (ADCYAP1R1) son genes que responden al estrés y que desempeñan un papel en la modulación del estrés, entre muchas otras funciones. Además, los altos niveles de ADCYAP1 en sangre periférica se correlacionan con el diagnóstico de TEPT en mujeres que han experimentado un trauma, lo que convierte al ADCYAP1 en un gen de interés en el contexto del TEPT. [47]
La regulación epigenética de estos loci en relación con el TEPT aún requiere más investigación, pero un estudio ha descubierto que los altos niveles de metilación de las islas CpG en ADCYAP1R1 pueden predecir los síntomas del TEPT tanto en hombres como en mujeres. [47] [51]
El trastorno por consumo de alcohol es un tipo de trastorno cerebral que requiere que uno tenga dependencia del alcohol. El trastorno por consumo de alcohol puede variar en gravedad. La dependencia del alcohol puede afectar el estrés y otros trastornos de muchas maneras. [70] Por ejemplo, se sabe que los trastornos relacionados con el estrés, como la ansiedad y el TEPT, aumentan el riesgo de trastorno por consumo de alcohol (TCA), y a menudo son comórbidos . Los trastornos mentales que se asocian con el TCA pueden afectar al cerebro de muchas maneras. Por ejemplo, el TCA puede tener la capacidad de ayudar a las personas diagnosticadas con depresión al aliviar los síntomas de depresión como el insomnio, la inquietud y/o la capacidad de volver a participar en actividades normales y volver a participar en pasatiempos. El trastorno bipolar puede causar episodios maníacos que van desde diferentes cambios repentinos de humor. El TCA también se puede utilizar para detener los mismos síntomas expresados en la depresión, así como en el trastorno bipolar. En algunos casos, el TCA puede hacer que otros trastornos cerebrales empeoren por sí mismos o los síntomas del trastorno. Un ejemplo de esto se puede ver en algunas personas con trastorno obesivo-compulsivo (que normalmente puede incluir "desencadenantes" de ansiedad que a menudo hacen que una persona tenga compulsiones u obsesiones muy específicas). Con este tipo de trastorno, aunque puede ayudar de alguna manera aliviando el estrés sintomático, también puede ayudar a promover la adicción al alcohol, que puede tener un impacto negativo si no se controla. [71] [72] Esto puede deberse en parte al hecho de que el alcohol puede aliviar algunos síntomas de estos trastornos, promoviendo así la dependencia del alcohol. Por el contrario, la exposición temprana al alcohol puede aumentar la vulnerabilidad al estrés y los trastornos relacionados con el estrés. El AUD es un tipo de trastorno de influencia epigenética, que puede transmitirse de generación en generación epigenéticamente siguiendo un proceso mencionado anteriormente como epigenética transgeneracional. [20] [73] Además, se sabe que la dependencia del alcohol y el estrés siguen vías neuronales similares, y estas vías a menudo no pueden regularse mediante modificaciones epigenéticas similares.
La acetilación de histonas se ve desregulada por la exposición y dependencia del alcohol, a menudo a través de la expresión y actividad desreguladas de HDAC, que modulan la acetilación de histonas eliminando grupos acetilo de las lisinas de las colas de las histonas. Por ejemplo, la expresión de HDAC se regula positivamente en modelos de consumo crónico de alcohol. [74] Las células dendríticas derivadas de monocitos de consumidores de alcohol tienen una mayor expresión del gen HDAC en comparación con los no consumidores. [75] Estos resultados también están respaldados por estudios in vivo en ratas, que muestran que la expresión de HDAC es mayor en ratones dependientes del alcohol que en ratones no dependientes. Además, la inactivación de HDAC2 en ratones ayuda a reducir los comportamientos de dependencia del alcohol. [76] El mismo patrón de expresión de HDAC se observa en la abstinencia de alcohol, pero la exposición aguda al alcohol tiene el efecto opuesto; in vivo , la expresión de HDAC y los marcadores de acetilación de histonas disminuyen en la amígdala. [74] [76]
La desregulación de las HDAC es importante porque puede provocar una regulación positiva o negativa de genes que tienen importantes efectos posteriores tanto en la dependencia del alcohol como en las conductas ansiosas, y la interacción entre ambas. Un ejemplo clave es el BDNF (véase "BDNF" a continuación).
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es una proteína clave que se desregula debido a la desregulación de HDAC. El BDNF es una proteína que regula la estructura y la función de las sinapsis neuronales. Desempeña un papel importante en la activación neuronal, la plasticidad sináptica y la morfología dendrítica, todos ellos factores que pueden afectar a la función cognitiva. La desregulación del BDNF se observa tanto en trastornos relacionados con el estrés como en el alcoholismo; por lo tanto, es probable que el BDNF sea una molécula importante en la interacción entre el estrés y el alcoholismo. [74] [77]
Por ejemplo, la exposición aguda al etanol altera la regulación del BDNF, que provoca la fosforilación de CREB, lo que puede provocar un aumento de la acetilación de histonas en los loci del BDNF. La acetilación de histonas regula positivamente el BDNF, lo que a su vez regula positivamente un objetivo del BDNF aguas abajo llamado proteína asociada al citoesqueleto regulada por la actividad (Arc), que es una proteína responsable de la estructura y la formación de las espinas dendríticas. Esto es importante porque la activación de Arc puede estar asociada con efectos ansiolíticos (que reducen la ansiedad). Por lo tanto, el consumo de etanol puede provocar cambios epigenéticos que alivien el estrés y la ansiedad, creando así un patrón de dependencia del alcohol inducida por el estrés. [74] [77] [78]
La dependencia del alcohol se ve exacerbada por la abstinencia de etanol. Esto se debe a que la abstinencia de etanol tiene el efecto opuesto a la exposición al etanol; causa una menor fosforilación de CREB, una menor acetilación, una regulación negativa del BDNF y un aumento de la ansiedad. En consecuencia, la abstinencia de etanol refuerza el deseo de los efectos ansiolíticos de la exposición al etanol. Además, se propone que la exposición crónica al etanol da como resultado una regulación positiva de la actividad de HDAC, lo que causa efectos similares a la ansiedad que ya no pueden aliviarse con la exposición aguda al etanol. [74] [77] [76]
Los tratamientos más comunes para los trastornos de ansiedad en la actualidad son las benzodiazepinas , la buspirona y los antidepresivos . Sin embargo, alrededor de un tercio de los pacientes con trastornos de ansiedad no responden bien a los ansiolíticos actuales, y muchos otros tienen trastornos de ansiedad resistentes al tratamiento. [79] [80] Investigaciones recientes sobre los cambios de metilación del ADN en genes que codifican proteínas asociadas con el eje HPA, modificaciones de histonas y ARNmc indican que los fármacos epigenéticos podrían ser métodos de tratamiento efectivos para los trastornos de ansiedad. [81]
Los inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi) se dividen en cinco clases diferentes, que no deben confundirse con las cuatro clases diferentes de HDAC. Las cinco clases de HDACi consisten en (I) ácidos hidroxámicos , (II) ácidos grasos de cadena corta , (III) benzamidas , (IV) tetrapéptidos cíclicos y (V) inhibidores de sirtuinas . Las tres clases de HDAC son la clase I, que consiste en HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 y HDAC8 , la clase II, que consiste en HDAC4 , HDAC5 , HDAC6 , HDAC7 , HDAC9 y HDAC10 , la clase III, que consiste en HDAC dependientes de NAD+ y la clase IV, que consiste en HDAC11 . Si bien la mayoría de los HDACi inhiben solo clases específicas de HDAC, ciertos HDACi pueden actuar contra todas las clases, lo que los convierte en paninhibidores. [82] [83]
Los inhibidores de HDAC se están investigando actualmente como posibles ansiolíticos. Por el momento, el mecanismo de acción de los inhibidores de HDAC en el tratamiento de los trastornos de ansiedad no está claro, ya que afectan a varios objetivos y tienen múltiples efectos farmacológicos además de la inhibición de las HDAC. Sin embargo, se ha demostrado que causan desmetilación del ADN, posiblemente debido a un aumento en los niveles de TET1 , que es una enzima desmetilante. [84] En las células periféricas humanas de pacientes con trastornos de ansiedad y en modelos animales de trastornos de ansiedad, se ha demostrado que genes como GAD1 , NR3C1, BDNF, MAOA , HECA y FKBP5 están hipermetilados. Como tal, el mecanismo de acción de los inhibidores de HDAC en los trastornos de ansiedad podría, en parte, explicarse potencialmente por la desmetilación de esos genes.
El valproato es un fármaco que actúa como un inhibidor de la HDAC en las HDAC de clase I y II. Hasta el momento se han realizado seis ensayos clínicos en torno a su uso como ansiolítico. Cinco de los seis ensayos se realizaron en pacientes con trastornos de ansiedad, y uno de los ensayos utilizó sujetos sanos sin trastornos de ansiedad. De los cinco ensayos realizados en pacientes con trastornos de ansiedad, tres encontraron que el valproato disminuye el trastorno de pánico, uno encontró que el valproato disminuye la ansiedad social y uno encontró que el valproato reduce la ansiedad generalizada. [85] [86] [87] [88] [89] El ensayo realizado en sujetos sanos encontró que el valproato reduce la ansiedad y también actúa como un inhibidor de la conducción nerviosa, lo que podría ser una explicación de algunos de sus efectos reductores de la ansiedad. [90]
También se han realizado varios ensayos preclínicos con otros inhibidores de HDAC, la mayoría de los cuales se dirigen a las clases I y II de HDAC y unos pocos a las clases IV y III. Se descubrió que el fármaco iHDAC, d-cicloserina , reducía el miedo en ratones 129S1/SvImJ, que son ratones que muestran una mala adquisición de la extinción y recuperación de la supresión de la variabilidad de la frecuencia cardíaca inducida por el miedo, arborizaciones dendríticas agrandadas en las neuronas de la amígdala basolateral y anomalías funcionales en el circuito cortico-amígdala que media la extinción del miedo. [91] La tricostatina-a normalizó la expresión de BDNF y Arc en el núcleo central y medial de la amígdala en ratas que experimentaban abstinencia de alcohol. [92] El ácido hidroxámico suberoilanilida revirtió significativamente los comportamientos similares a la ansiedad y la hipersensibilidad gastrointestinal inducida por el estrés y la producción de heces. [93] Los comportamientos similares a la ansiedad y la depresión causados por el estrés por inmovilización o la adicción a la nicotina también se redujeron en ratones tratados con butirato de sodio HDACi y ácido valproico . [94]
En un ensayo preclínico se descubrió que el lactato, un metabolito que se produce de forma natural durante el ejercicio, funciona como modulador de HDAC II y III. El ensayo se realizó en ratones C57BL/6, que fueron expuestos a estrés crónico en forma de derrotas diarias por parte de un ratón agresivo CD-1. Mientras que los ratones de control mostraron un aumento de la evitación social, la ansiedad y la susceptibilidad a la depresión, los ratones que recibieron lactato antes de cada derrota demostraron resiliencia a la depresión y el estrés y redujeron la evitación social y la ansiedad. El lactato promovió esta resiliencia al restablecer los niveles y la actividad normales de HDAC de clase I en el hipocampo. [95]
Se han realizado investigaciones preliminares sobre terapias que involucran ARN pequeños no codificantes, demostrando que pueden regular los mecanismos epigenéticos de la expresión génica y podrían presentarse como biomarcadores de enfermedades. Una opción terapéutica es que los ARNsnc en pacientes con trastornos de ansiedad sean el objetivo para su regulación positiva . Otra opción es inhibir los miRNA para reducir sus efectos, potencialmente utilizando oligonucleótidos antisentido o antagomirs como inhibidores. [81]
La hidrocortisona es una forma sintética del cortisol y, por lo general, es un antiinflamatorio. [96] En los últimos años, se ha probado la administración de hidrocortisona como una posible medida preventiva para la aparición de los síntomas del TEPT. Lo ideal es que se administre inmediatamente después de un evento traumático. La eficacia de la hidrocortisona como intervención preventiva para el TEPT ha sido confirmada por un metaanálisis de ocho estudios separados, y los investigadores creen que los mejores resultados se obtienen cuando la hidrocortisona se administra dentro de las primeras seis horas de exposición al evento traumático. Sin embargo, en este momento no se han descubierto propiedades curativas. [97] El potencial de la hidrocortisona opera sobre dos bases: la restauración del funcionamiento normal del eje HPA y la interferencia con la consolidación de la memoria.
Nuestra comprensión estándar del TEPT puede sugerir niveles elevados de glucocorticoides durante y directamente después de eventos traumáticos. Sin embargo, múltiples estudios han indicado que la actividad general del eje HPA y los niveles de cortisol se agotan en las secuelas críticas y en el período prolongado después del trauma. [98] Además, la investigación también ha indicado que una liberación apropiada de glucocorticoides después del estrés agudo puede restablecer el equilibrio homeostático del eje HPA, previniendo así la sensibilización gradual, que es responsable de la reducción persistente del cortisol y el aumento de la susceptibilidad al TEPT. Por lo tanto, la administración de hidrocortisona en dosis adecuadas inmediatamente después del incidente traumático normalizaría el eje HPA y potencialmente prevendría la aparición del TEPT. [97]
En ausencia de reactivación de la memoria, la eficacia de la hidrocortisona en un lapso de seis horas respalda la teoría de la consolidación, que afirma que la memoria es lábil incluso inmediatamente después del trauma. Se supone que el medicamento está alterando la consolidación inicial de la memoria del evento traumático. Sin embargo, su mecanismo exacto en este contexto sigue siendo en gran medida desconocido.
Aunque los ensayos han demostrado ser prometedores, todavía queda mucho por investigar. Se requieren más estudios exhaustivos en poblaciones más diversas bajo diferentes condiciones traumáticas para determinar los factores de uso óptimo del fármaco y aclarar los subgrupos de TEPT para los que la hidrocortisona es beneficiosa.
La observación de las modificaciones epigenéticas y su papel en la regulación del aprendizaje del miedo es un área activa de investigación. El uso de paradigmas de aprendizaje del miedo potenciado por el estrés (SEFL) es importante para la formación de modelos preclínicos del TEPT porque se pueden observar los cambios epigenéticos en roedores y los cambios asociados al TEPT en el aprendizaje del miedo después de la exposición al estrés. [61]
El modelo de estrés único prolongado (SPS) es una herramienta en la que se presenta de forma constante un estresor complejo. Esta herramienta se utiliza para explorar la complejidad del TEPT, en particular su deterioro en la extinción del miedo. [61]
A pesar de los altos niveles de individuos expuestos al trauma, solo alrededor de un tercio de los individuos expuestos desarrollan TEPT. Esto sugiere que los individuos difieren en su susceptibilidad al TEPT. Esto podría surgir de diferencias en las modificaciones epigenéticas que generan en respuesta a experiencias traumáticas. Además, una gran área de investigación sobre el aumento de la susceptibilidad al TEPT investiga la herencia transgeneracional de las modificaciones epigenéticas resultantes del trauma. [99] Una revisión reciente de la susceptibilidad al TEPT sugirió que un rango tan amplio como el 30% al 70% de la susceptibilidad al TEPT puede atribuirse a la heredabilidad. [100] A partir de nuestras observaciones de ratones en la investigación transgeneracional, hemos visto que las modificaciones epigenéticas que surgen del trauma pueden transmitirse a múltiples generaciones. [99] Las modificaciones epigenéticas debidas al trauma no son los únicos factores hereditarios que afectan la susceptibilidad al TEPT. Las historias generales de deficiencias de salud, tanto físicas como psicológicas, también se han asociado con una mayor susceptibilidad al TEPT. También pueden influir factores sociodemográficos. En particular, las minorías étnicas y las mujeres son más propensas a desarrollar TEPT. [101]
