Las hCONDEL se refieren a regiones de deleciones dentro del genoma humano que contienen secuencias que están altamente conservadas entre parientes estrechamente relacionados. Casi todas estas deleciones se encuentran dentro de regiones que realizan funciones no codificantes. Estas representan una nueva clase de secuencias reguladoras y pueden haber desempeñado un papel importante en el desarrollo de rasgos y comportamientos específicos que distinguen a los organismos estrechamente relacionados entre sí. [1] [2]
El grupo de CONDEL de un organismo específico se especifica anteponiendo a los CONDEL la primera letra del organismo. Por ejemplo, hCONDEL se refiere al grupo de CONDEL que se encuentran en los seres humanos, mientras que mCONDEL y cCONDEL se refieren a los CONDEL del ratón y del chimpancé, respectivamente.
El término hCONDEL fue utilizado por primera vez en el artículo de Nature de 2011 de McLean et al. [3] en el análisis de comparación de todo el genoma. [4] Esto implicó primero identificar un subconjunto de 37.251 deleciones humanas (hDEL) [5] a través de comparaciones por pares de genomas de chimpancé y macaco . [6] Las secuencias de chimpancé altamente conservadas en otras especies se identificaron luego mediante la alineación por pares de secuencias de chimpancé con secuencias de macaco, ratón y pollo con BLASTZ [7] seguido de una alineación múltiple de las alineaciones por pares realizada con MULTIZ. [8] Las secuencias de chimpancé altamente conservadas se buscaron en el genoma humano utilizando BLAT para identificar regiones conservadas que no están presentes en humanos. Esto identificó 583 regiones de deleciones que luego se denominaron hCONDEL. 510 de estas hCONDEL identificadas se validaron luego computacionalmente y 39 de ellas se validaron mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Los hCONDEL en humanos cubren aproximadamente el 0,14% del genoma del chimpancé. El número de hCONDEL identificados actualmente es de 583 utilizando el método de comparación de todo el genoma; sin embargo, la validación de estas regiones predichas de deleciones mediante métodos de reacción en cadena de la polimerasa produce 510 hCONDEL. El resto de estos hCONDEL son falsos positivos o genes inexistentes. Los hCONDEL se han confirmado mediante PCR y se ha demostrado que el 88 por ciento de ellos se han perdido del borrador del genoma neandertal . [9] Los hCONDEL, en promedio, eliminan alrededor de 95 pares de bases (pb) de secuencias altamente conservadas del genoma humano. El tamaño medio de estos 510 CONDEL validados es de aproximadamente 2.804 pb, lo que muestra un rango diverso en la longitud de las deleciones características. Otra característica notable de las hCONDEL (y otros grupos de CONDEL identificadas, como las de ratones y chimpancés) es que tienden a estar sesgadas específicamente hacia regiones pobres en GC . [10] Las simulaciones muestran que las hCONDEL están enriquecidas cerca de genes [11] involucrados en la señalización del receptor hormonal y la función neuronal, y cerca de genes que codifican dominios del conjunto C2 de inmunoglobulina similar a la fibronectina tipo III o CD80 .
De las 510 hCONDEL identificadas, sólo una de estas deleciones ha demostrado eliminar una secuencia de 92 pb que forma parte de una región codificante de proteínas en la secuencia humana. La deleción que afecta a la región codificante de proteínas [12] en humanos da como resultado una mutación por cambio de marco de lectura en el gen CMAH que codifica para la proteína similar a la citidina monofosfato-N-acetilneurmínico ácido hidroxilasa, una enzima involucrada en la producción de ácido N-glicolilneuramínico, un tipo de ácido siálico . Se sabe que el ácido siálico juega un papel crucial en las vías de señalización celular y los procesos de interacción. La pérdida de este gen es evidente en los niveles indetectables de ácido siálico en humanos, pero altamente presentes en ratones, cerdos, chimpancés y otros tejidos de mamíferos y puede proporcionar más información sobre los antecedentes históricos de la evolución humana. [13]
Los mecanismos y el momento de aparición de las hCONDEL no se comprenden por completo, pero dado que las secuencias no codificantes conservadas desempeñan un papel importante en el desarrollo a través de la regulación de los genes, [1] su pérdida en regiones de deleciones, se espera que su pérdida en las hCONDEL dé como resultado consecuencias del desarrollo que se pueden observar en rasgos específicos humanos. Los experimentos de hibridación in situ realizados por Mclean et al. [3] mediante la fusión de construcciones de ratón fusionadas al promotor basal con expresión de LacZ [14] para las hCONDEL cerca del locus del receptor de andrógenos (AR) y el locus de la proteína de detención del crecimiento y daño del ADN inducible GADD45 gamma ( GADD45G ) sugieren un papel en las deleciones que afectan a las secuencias reguladoras en humanos.
Un hCONDEL ubicado cerca del locus del gen del receptor de andrógenos (AR) puede ser responsable de la pérdida de bigotes y espinas del pene en humanos en comparación con sus parientes cercanos, incluidos los chimpancés. [ cita requerida ] Se ha descubierto que el hCONDEL de 60,7 kb que se encuentra cerca del locus AR es responsable de eliminar una secuencia de 5 kb que codifica un potenciador [15] para el locus AR. El uso de la construcción de ratón con expresión de LacZ mostró la localización de esta región hCONDEL (potenciador AR) en el mesénquima de los folículos de las vibrisas y las células del mesodermo de los órganos del pene.
Muchos hCONDEL se encuentran alrededor de genes expresados durante la neurogénesis cortical . Un hCONDEL de 3181 pb que se encuentra cerca del gen GADD45G elimina un sitio de unión del potenciador p300 específico del prosencéfalo . La eliminación de esta región, conocida por funcionar como supresor, aumenta específicamente la proliferación de la zona subventricular (SVZ) del tabique. La pérdida de esta región potenciadora de SVZ en un hCONDEL puede proporcionar más conocimientos sobre el papel de los cambios en la secuencia de ADN que pueden haber dado lugar a la evolución del cerebro humano [16] y puede proporcionar una mejor comprensión de la evolución de los humanos.