El monofosfato de guanosina cíclico ( GMPc ) es un nucleótido cíclico derivado del trifosfato de guanosina (GTP). El GMPc actúa como un segundo mensajero de forma muy similar al AMP cíclico . Su mecanismo de acción más probable es la activación de las quinasas proteínicas intracelulares en respuesta a la unión de las hormonas peptídicas impermeables a la membrana a la superficie celular externa. [1] A través de la activación de las quinasas proteínicas, el GMPc puede relajar el músculo liso. [2] La concentración de GMPc en la orina se puede medir para la función renal y la detección de diabetes. [3]
La guanilato ciclasa (GC) cataliza la síntesis de cGMP. Esta enzima convierte GTP en cGMP. Las hormonas peptídicas, como el factor natriurético auricular , activan la GC unida a la membrana, mientras que la GC soluble (sGC) suele ser activada por el óxido nítrico para estimular la síntesis de cGMP. La sGC puede ser inhibida por ODQ (1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona). [4]
El cGMP es un regulador común de la conductancia de los canales iónicos , la glucogenólisis y la apoptosis celular . También relaja los tejidos musculares lisos . En los vasos sanguíneos , la relajación de los músculos lisos vasculares conduce a la vasodilatación y al aumento del flujo sanguíneo . En las terminales presinápticas del cuerpo estriado , el cGMP controla la eficacia de la liberación de neurotransmisores . [5]
El cGMP es un mensajero secundario en la fototransducción en el ojo. En los fotorreceptores del ojo de los mamíferos, la presencia de luz activa la fosfodiesterasa , que degrada el cGMP. Los canales de iones de sodio en los fotorreceptores están regulados por el cGMP, por lo que la degradación del cGMP hace que los canales de sodio se cierren, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana plasmática del fotorreceptor y, en última instancia, al envío de información visual al cerebro. [6]
También se ha observado que el cGMP media la activación de la atracción de las dendritas apicales de las células piramidales en la capa cortical V hacia la semaforina-3A (Sema3a). [7] Mientras que los axones de las células piramidales son repelidos por Sema3a, las dendritas apicales son atraídas por ella. La atracción está mediada por los mayores niveles de guanilato ciclasa soluble (SGC) que están presentes en las dendritas apicales. La SGC genera cGMP, lo que conduce a una secuencia de activaciones químicas que dan como resultado la atracción hacia Sema3a. La ausencia de SGC en el axón provoca la repulsión de Sema3a. Esta estrategia asegura la polarización estructural de las neuronas piramidales y tiene lugar en el desarrollo embrionario.
El cGMP, al igual que el cAMP, se sintetiza cuando los receptores olfativos reciben una entrada de olor. El cGMP se produce lentamente y tiene una vida más prolongada que el cAMP, lo que lo ha implicado en respuestas celulares a largo plazo a la estimulación del olor, como la potenciación a largo plazo . El cGMP en el olfato es sintetizado tanto por la guanilil ciclasa de membrana (mGC) como por la guanilil ciclasa soluble (sGC). Los estudios han descubierto que la síntesis de cGMP en el olfato se debe a la activación de la sGC por el óxido nítrico, un neurotransmisor. El cGMP también requiere mayores niveles intracelulares de cAMP y el vínculo entre los dos segundos mensajeros parece deberse al aumento de los niveles intracelulares de calcio. [8]
Numerosas fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) pueden degradar cGMP hidrolizándolo en 5'-GMP. Las PDE 5, -6 y -9 son específicas de cGMP, mientras que las PDE1, -2, -3, -10 y -11 pueden hidrolizar tanto cAMP como cGMP.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa previenen la degradación del cGMP, mejorando y/o prolongando así sus efectos. Por ejemplo, el sildenafil (Viagra) y fármacos similares mejoran los efectos vasodilatadores del cGMP dentro del cuerpo cavernoso al inhibir la PDE 5 (o PDE V). Esto se utiliza como tratamiento para la disfunción eréctil . Sin embargo, el fármaco puede inhibir la PDE6 en la retina (aunque con menos afinidad que la PDE5). Se ha demostrado que esto da como resultado la pérdida de sensibilidad visual, pero es poco probable que afecte a las tareas visuales comunes, excepto en condiciones de visibilidad reducida cuando los objetos ya están cerca del umbral visual. [9] Este efecto se evita en gran medida con otros inhibidores de la PDE5, como el tadalafilo . [10]
El cGMP interviene en la regulación de algunas quinasas dependientes de proteínas. Por ejemplo, la PKG ( proteína quinasa G ) es un dímero que consta de una unidad catalítica y una unidad reguladora, y las unidades reguladoras bloquean los sitios activos de las unidades catalíticas.
El cGMP se une a los sitios de las unidades reguladoras de la PKG y activa las unidades catalíticas, lo que les permite fosforilar sus sustratos. A diferencia de la activación de otras proteínas quinasas, en particular la PKA, la PKG se activa, pero las unidades catalíticas y reguladoras no se disocian.