Las células granulares cerebelosas forman la gruesa capa granular de la corteza cerebelosa y se encuentran entre las neuronas más pequeñas del cerebro. (El término célula granular se utiliza para varios tipos no relacionados de neuronas pequeñas en varias partes del cerebro). Las células granulares cerebelosas también son las neuronas más numerosas del cerebro: en los humanos, se estima que su número total ronda los 50 mil millones, lo que significa que constituyen aproximadamente 3/4 de las neuronas del cerebro. [1]
Los cuerpos celulares están agrupados en una gruesa capa granular en la parte inferior de la corteza cerebelosa. Una célula granular emite solo de cuatro a cinco dendritas, cada una de las cuales termina en un ensanchamiento llamado garra dendrítica . [1] Estos ensanchamientos son sitios de entrada excitatoria de fibras musgosas y entrada inhibidora de células de Golgi.
Los axones delgados y no mielinizados de las células granulares ascienden verticalmente hasta la capa superior (molecular) de la corteza, donde se dividen en dos, y cada rama viaja horizontalmente para formar una fibra paralela ; la división de la rama vertical en dos ramas horizontales da lugar a una forma distintiva de "T". Una fibra paralela recorre un promedio de 3 mm en cada dirección desde la división, para una longitud total de aproximadamente 6 mm (aproximadamente 1/10 del ancho total de la capa cortical). [1] A medida que avanzan, las fibras paralelas pasan a través de los árboles dendríticos de las células de Purkinje , contactando uno de cada 3-5 por los que pasan, lo que hace un total de 80-100 conexiones sinápticas con las espinas dendríticas de las células de Purkinje. [1] Las células granulares utilizan el glutamato como neurotransmisor y, por lo tanto, ejercen efectos excitatorios sobre sus objetivos.
En el desarrollo normal, la señalización endógena de Sonic hedgehog estimula la proliferación rápida de progenitores de neuronas granulares cerebelosas (CGNP) en la capa granular externa (EGL). El desarrollo del cerebelo ocurre durante la embriogénesis tardía y el período posnatal temprano, con la proliferación de CGNP en la EGL alcanzando su pico máximo durante el desarrollo temprano (P7, día posnatal 7, en el ratón). [2] A medida que las CGNP se diferencian terminalmente en células granulares del cerebelo (también llamadas neuronas granulares cerebelosas, CGN), migran a la capa granular interna (IGL), formando el cerebelo maduro (hacia P20, día posnatal 20 en el ratón). [2] Las mutaciones que activan anormalmente la señalización de Sonic hedgehog predisponen al cáncer del cerebelo ( meduloblastoma ) en humanos con síndrome de Gorlin y en modelos de ratón modificados genéticamente . [3] [4]
Las células granulares reciben toda su información de las fibras musgosas, pero las superan en número 200 a 1 (en los humanos). Por lo tanto, la información en el estado de actividad de la población de células granulares es la misma que la información en las fibras musgosas, pero registrada de una manera mucho más expansiva. Debido a que las células granulares son tan pequeñas y están tan densamente empaquetadas, ha sido muy difícil registrar su actividad de picos en animales en comportamiento, por lo que hay pocos datos para usar como base para la teoría. El concepto más popular de su función fue propuesto por David Marr , quien sugirió que podrían codificar combinaciones de entradas de fibras musgosas. La idea es que con cada célula granular recibiendo información de solo 4-5 fibras musgosas, una célula granular no respondería si solo una de sus entradas estuviera activa, pero respondería si más de una estuviera activa. Este esquema de "codificación combinatoria" potencialmente permitiría al cerebelo hacer distinciones mucho más finas entre los patrones de entrada de lo que permitirían las fibras musgosas solas. [5]
Las células granulares cerebelosas adquieren una arquitectura genómica característica: contactos intracromosómicos de alcance ultralargo (10-100 Mb), contactos intercromosómicos específicos y reestructuración de la compartimentación activa/inactiva de la cromatina (scA/B) a lo largo de la vida. Esta dinámica genómica está modulada por genes específicos del tipo celular , pero no por la metilación de CpG a nivel global y podría ser una estrategia celular para gestionar el espacio y la energía. [6]
Todas estas características se han observado en tejidos cerebelosos murinos y humanos, por lo que el modelo de ratón parece ser un buen modelo animal para estudiar la estructura del genoma de las células granulares cerebelosas, a pesar de la diferencia en la esperanza de vida entre los dos tipos de organismos. [6]
En los trastornos del neurodesarrollo, incluidos los trastornos del espectro autista (TEA), se han identificado alteraciones en la remodelación de la cromatina de las células granulares. Esto se debe a mutaciones en genes que codifican proteínas implicadas en la remodelación de la cromatina. Uno de estos genes es el CHD4 . [7]
CHD4 es una proteína que modula la sinaptogénesis entre las células granulares y las células de Purkinje a través de la remodelación de la cromatina (en concreto, suprime la accesibilidad genómica). Las mutaciones en esta proteína provocan alteraciones en la sinaptogénesis, como consecuencia de una mayor accesibilidad a los promotores y potenciadores de todo el genoma (que se reprimen en condiciones fisiológicas de desarrollo). [8] Sin embargo, estas alteraciones a nivel de la cromatina no tienen efecto sobre la arquitectura 3D del genoma de las células granulares cerebelosas. [6]
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