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NOX2

La NADPH oxidasa 2 ( Nox2 ), también conocida como subunidad beta del citocromo b(558) o cadena pesada del citocromo b-245 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NOX2 (también llamado gen CYBB ). [5] La proteína es una enzima generadora de superóxido que forma especies reactivas de oxígeno (ROS).

Función

El gen CYBB codifica la cadena beta del citocromo b-245. Esta proteína es una subunidad de un grupo de proteínas que forman un complejo enzimático llamado NADPH oxidasa, que desempeña un papel esencial en el sistema inmunitario. Dentro de este complejo, la cadena beta del citocromo b-245 tiene una cadena alfa asociada (producida a partir del gen CYBA ). Tanto la cadena alfa como la beta son necesarias para que cualquiera de ellas funcione y el complejo NADPH oxidasa necesita ambas cadenas para funcionar. Se ha propuesto como un componente principal del sistema de oxidasa microbicida de los fagocitos .

Nox2 es la subunidad catalítica unida a la membrana de la NADPH oxidasa . Es inactiva hasta que se une al p22 phox anclado a la membrana , formando el heterodímero conocido como flavocitocromo b558. [6] Después de la activación, las subunidades reguladoras p67 phox , p47 phox , p40 phox y una GTPasa , típicamente Rac, se reclutan al complejo para formar la NADPH oxidasa en la membrana plasmática o la membrana fagosómica. [7] La ​​propia Nox2 está compuesta por un dominio transmembrana N-terminal que une dos grupos hemo y un dominio C-terminal que puede unirse a FAD y NADPH . [8]

La evidencia ha demostrado que juega un papel importante en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas en el arco aórtico , la aorta torácica y abdominal . [9] [10]

También se ha demostrado que desempeña un papel en la determinación del tamaño de un infarto de miocardio debido a su conexión con ROS, que desempeñan un papel en la lesión por reperfusión miocárdica. Esto fue resultado de la relación entre Nox2 y la señalización necesaria para el reclutamiento de neutrófilos . [11] Además, aumenta el estrés oxidativo posreperfusión global, probablemente debido a la disminución de la fosforilación de STAT3 y Erk . [11]

Además, parece que el estrés oxidativo del hipocampo aumenta en animales sépticos debido a las acciones de Nox2. Esta conexión también se produjo a través de las acciones de las ROS químicamente activas, que funcionan como uno de los principales componentes que ayudan en el desarrollo de la neuroinflamación asociada con la encefalopatía asociada a la sepsis (SAE). [12] La Nox2 endotelial limita la activación de NF-κB y la expresión de TLR4, lo que a su vez atenúa la gravedad de la hipotensión y la inflamación sistémica inducidas por lipopolisacáridos (LPS). [13]

Parece que Nox2 también juega un papel importante en la remodelación interna mediada por angiotensina II en las arteriolas cerebrales debido a la emisión de superóxidos de las oxidasas NADPH que contienen Nox2 . [14]

Importancia clínica

La deficiencia de CYBB es uno de los cinco defectos bioquímicos descritos asociados con la enfermedad granulomatosa crónica (EGC). [15] La EGC se caracteriza por infecciones graves y recurrentes causadas por patógenos que normalmente son inofensivos para los humanos, como el moho común Aspergillus niger, y puede ser resultado de mutaciones puntuales en el gen que codifica Nox2. [8] En este trastorno, hay una disminución de la actividad de la NADPH oxidasa de los fagocitos ; los neutrófilos pueden fagocitar bacterias pero no pueden matarlas en las vacuolas fagocíticas. La causa del defecto de eliminación es la incapacidad de aumentar la respiración de la célula y la consiguiente falla en el suministro de oxígeno activado a la vacuola fagocítica. [5] Se han descubierto al menos 34 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [16]

Dado que se ha demostrado que Nox2 desempeña un papel esencial en la determinación del tamaño de un infarto de miocardio , la proteína puede ser un objetivo potencial para la medicación farmacológica debido a su efecto negativo sobre la reperfusión miocárdica. [10]

Evidencias recientes sugieren firmemente que Nox2 genera ROS que contribuyen a reducir la dilatación mediada por flujo (FMD) en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP). Los científicos han llegado a la conclusión de que la administración de un antioxidante ayuda a inhibir la actividad de Nox2 y permite mejorar la dilatación arterial. [17]

Por último, apuntar a Nox2 en la médula ósea podría ser un gran intento terapéutico para tratar la lesión vascular durante la retinopatía diabética (daño a la retina), porque las ROS generadas por Nox2 que son producidas por las células derivadas de la médula ósea y las células retinianas locales están acumulando la lesión vascular en el área de la retina diabética. [18]

Los niveles de transcripción de CYBB están regulados positivamente en el parénquima pulmonar de los fumadores. [19]

Interacciones

Se ha demostrado que Nox2 interactúa directamente con los canales TRPC6 de los podocitos . [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000165168 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000015340 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: CYBB citocromo b-245, polipéptido beta (enfermedad granulomatosa crónica)".
  6. ^ Hervé C, Tonon T, Collén J, Corre E, Boyen C (marzo de 2006). "NADPH oxidasas en eucariotas: ¡las algas rojas proporcionan nuevas pistas!". Current Genetics . 49 (3): 190–204. doi :10.1007/s00294-005-0044-z. PMID  16344959. S2CID  19791715.
  7. ^ Kawahara T, Lambeth JD (septiembre de 2007). "Evolución molecular de las subunidades reguladoras relacionadas con Phox para las enzimas NADPH oxidasas". BMC Evolutionary Biology . 7 (1): 178. Bibcode :2007BMCEE...7..178K. doi : 10.1186/1471-2148-7-178 . PMC 2121648 . PMID  17900370. 
  8. ^ ab Aguirre J, Lambeth JD (noviembre de 2010). "Enzimas NOx de hongos a moscas y peces y lo que nos dicen sobre la función de NOx en mamíferos". Free Radical Biology & Medicine . 49 (9): 1342–1353. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.07.027. PMC 2981133 . PMID  20696238. 
  9. ^ Sorescu D, Weiss D, Lassègue B, Clempus RE, Szöcs K, Sorescu GP, et al. (marzo de 2002). "Producción de superóxido y expresión de proteínas de la familia nox en la aterosclerosis humana". Circulation . 105 (12): 1429–1435. doi : 10.1161/01.cir.0000012917.74432.66 . PMID  11914250.
  10. ^ ab Chaubey S, Jones GE, Shah AM, Cave AC, Wells CM (2013). "Nox2 es necesario para la quimiotaxis de los macrófagos hacia el CSF-1". PLOS ONE . ​​8 (2): e54869. Bibcode :2013PLoSO...854869C. doi : 10.1371/journal.pone.0054869 . PMC 3562318 . PMID  23383302. 
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