La globulina antitimocítica (ATG) es una infusión de anticuerpos derivados de caballo o conejo contra las células T humanas y sus precursores ( timocitos ), que se utiliza en la prevención y el tratamiento del rechazo agudo en el trasplante de órganos y en el tratamiento de la anemia aplásica debida al hueso. insuficiencia medular.
Dos agentes de globulina antitimocítica (ATG) autorizados para uso clínico en los Estados Unidos son la timoglobulina (ATG de conejo, rATG, Genzyme) y Atgam (ATG equino, eATG, Pfizer). Actualmente, la timoglobulina y Atgam están autorizadas para su uso en el tratamiento del rechazo de aloinjertos renales; Atgam también tiene licencia para su uso en el tratamiento de la anemia aplásica. Ambos fármacos se utilizan en aplicaciones no autorizadas, especialmente como agentes de inducción de inmunosupresión antes y/o durante el trasplante de riñón. Una globulina anti-linfocitos T de conejo fabricada por Neovii Pharmaceuticals se comercializa fuera de los Estados Unidos con el nombre de Grafalon.
La administración de ATG reduce muy sustancialmente la competencia inmune en pacientes con sistemas inmunes normales, a través de una combinación de acciones, algunas explícitamente entendidas y otras más hipotéticas. La rATG en particular produce grandes reducciones (mediante lisis celular) en el número de linfocitos T circulantes, evitando así (o al menos retrasando) el rechazo celular de los órganos trasplantados. Sin embargo, la opinión médica sigue dividida en cuanto a cuándo el beneficio de esta profunda reducción de las células T supera el aumento concomitante de los riesgos de infección y malignidad.
En los Estados Unidos se administra con frecuencia en el momento del trasplante para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped , [1] aunque muchos centros europeos prefieren reservar su uso para el tratamiento del rechazo agudo resistente a los esteroides , ya que los centros europeos generalmente sirven poblaciones más homogéneas y el rechazo tiende a ser un problema menor. [ cita necesaria ]
El uso de ATG puede inducir el síndrome de liberación de citocinas y se cree que aumenta el riesgo de trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD); sin embargo, es posible que esta asociación no se aplique cuando se utilizan regímenes de dosificación más bajos. Existe cierta evidencia que sugiere que la inducción de inmunosupresión con rATG en el trasplante de órganos puede crear condiciones en el sistema inmunológico del paciente favorables para el desarrollo de tolerancia inmunológica, pero la base exacta de tal desarrollo sigue siendo en gran medida especulativa. El agotamiento temporal de la población de células T en el momento del trasplante también corre el riesgo de retrasar el rechazo agudo, que puede pasar desapercibido y causar daños graves al injerto.
Los anticuerpos anti-receptor de IL-2Rα, como el basiliximab y el daclizumab, se utilizan cada vez más en lugar del ATG como terapia de inducción, ya que no provocan el síndrome de liberación de citoquinas y (teóricamente) mejoran el desarrollo de la tolerancia.
El síndrome de liberación de citoquinas asociado con la administración de ATG frecuentemente causa fiebre alta (más de 39 °C), escalofríos y posiblemente rigidez durante la administración, por lo que generalmente se administran esteroides (normalmente metilprednisolona), difenhidramina 25 a 50 mg y paracetamol 650 mg. -administrado. Estas reacciones adversas a menudo pueden controlarse disminuyendo la velocidad de infusión.
El primer informe sobre la inmunización de un animal de una especie (conejillo de indias) contra las células inmunitarias de otra especie (linfocitos de ratón) fue el de Élie Metchnikoff en 1899. Informó que inyectaba células recuperadas de ganglios linfáticos de ratón en conejillos de indias y esperaba que la inmunización terminara. provocar la acumulación de anticuerpos anti-ratón en la sangre del conejillo de Indias. Cuando posteriormente recogió suero de estos conejillos de Indias y lo inyectó en ratones normales, observó una marcada disminución en el número de linfocitos circulantes de ratón.
El ATG de conejo se ha utilizado en dos ensayos aleatorios para reducir la enfermedad injerto contra huésped aguda en receptores que reciben trasplantes de células progenitoras . [2] Si bien las dosis más altas (15 mg/kg) redujeron el injerto contra huésped agudo, esto fue compensado por un aumento de las infecciones. Sin embargo, un seguimiento a largo plazo mostró que tanto con dosis altas como bajas (7,5 mg/kg) se reducía la enfermedad crónica injerto contra huésped. [3] Un ensayo similar de globulina antilinfocitos mostró una tendencia en la reducción del injerto contra huésped agudo que no fue estadísticamente significativa, pero sí una reducción en el injerto contra huésped crónico. [4] El Grupo Canadiense de Trasplantes de Sangre y Médula está llevando a cabo actualmente el primer ensayo aleatorizado en injerto contra huésped crónico utilizando una dosis aún más baja de ATG de conejo (4,5 mg/kg) en un intento de confirmar estas observaciones. El criterio de valoración es la reducción de la proporción de pacientes con injerto versus huésped crónico al año, sin inmunosupresores . [5]