Los alelos letales (también denominados letales o letales ) son alelos que provocan la muerte del organismo que los porta. Generalmente son el resultado de mutaciones en genes que son esenciales para el crecimiento o el desarrollo. [1] Los alelos letales pueden ser recesivos, dominantes o condicionales dependiendo del gen o genes involucrados.
Los alelos letales pueden ser embrionariamente letales, en los que el feto nunca sobrevivirá hasta el término, o pueden ser letales perinatal o posnatalmente después de un período prolongado de desarrollo aparentemente normal. Los alelos embrionariamente letales son una causa de patrones de herencia no mendelianos , como la observación de rasgos en una proporción de 2:1.
Los alelos letales fueron descubiertos por primera vez por Lucien Cuénot en 1905 mientras estudiaba la herencia del color del pelaje en ratones. El gen agouti en ratones es en gran medida responsable de determinar el color del pelaje. El alelo de tipo salvaje produce una mezcla de pigmentación amarilla y negra en cada pelo del ratón. Esta mezcla de amarillo y negro puede denominarse de color "agouti". [3] Uno de los alelos mutantes del gen agouti da como resultado ratones con un color amarillento mucho más claro. Cuando estos ratones amarillos se cruzaron con ratones homocigotos de tipo salvaje , se obtuvo una proporción de 1:1 de descendencia amarilla y gris oscuro. Esto indicó que la mutación amarilla es dominante y que todos los ratones amarillos parentales eran heterocigotos para el alelo mutante.
Al aparear dos ratones amarillos, Cuénot esperaba observar una proporción mendeliana habitual de 1:2:1 entre agutí homocigoto, amarillo heterocigoto y amarillo homocigoto. En cambio, siempre observó una proporción de 1:2 entre agutí y ratones amarillos. No pudo producir ningún ratón que fuera homocigoto para el alelo agutí amarillo.
No fue hasta 1910 que WE Castle y CC Little confirmaron el trabajo de Cuénot, demostrando además que una cuarta parte de la descendencia moría durante el desarrollo embrionario. Este fue el primer ejemplo documentado de un alelo letal recesivo.
Un par de alelos idénticos que están presentes en un organismo y que en última instancia resulta en la muerte de ese organismo se denominan alelos letales recesivos. Aunque los letales recesivos pueden codificar rasgos dominantes o recesivos , sólo son fatales en la condición homocigótica.
Los heterocigotos a veces mostrarán una forma de fenotipo enfermo, como en el caso de la acondroplasia . [4] Se puede tolerar un alelo letal mutante, pero tener dos resulta en la muerte. En el caso de la acondroplasia homocigótica, la muerte casi siempre ocurre antes del nacimiento o en el período perinatal. No todos los heterocigotos para alelos letales recesivos mostrarán un fenotipo mutante , como es el caso de los portadores de fibrosis quística . Si dos portadores de fibrosis quística tienen hijos, tienen un 25 por ciento de posibilidades de producir descendencia que tenga dos copias del alelo letal, lo que eventualmente resultará en la muerte del niño. [5] Otro ejemplo son las mutaciones BRCA; heredar un alelo BRCA defectuoso produce un riesgo mucho mayor de cáncer de mama y cáncer de ovario , mientras que heredar ambos alelos defectuosos resultará en una forma grave de anemia de Fanconi (FA-S para BRCA1, FA-D1 para BRCA2) que es embrionariamente letal en mayoria de los casos. Los supervivientes de mutaciones BRCA homocigotas o bialélicas casi nunca sobreviven hasta la edad adulta. [6] En los casos vivos, heredar ambas mutaciones conduce a un pronóstico grave en el que la supervivencia casi nunca se extiende más allá de la niñez. [7]
Otro ejemplo de un alelo letal recesivo se produce en el gato Manx . Los gatos Manx poseen una mutación heterocigótica que resulta en una cola acortada o faltante. Los cruces de dos gatos Manx heterocigotos dan como resultado que dos tercios de los descendientes supervivientes muestren el fenotipo heterocigoto de cola acortada y un tercio de los descendientes supervivientes con una cola de longitud normal que sea homocigota para un alelo normal. Los descendientes homocigotos para el alelo mutante no pueden sobrevivir al nacimiento y, por lo tanto, no se ven en estos cruces. [8]
Los alelos que sólo necesitan estar presentes en una copia en un organismo para ser fatales se denominan alelos letales dominantes. Estos alelos no se encuentran comúnmente en las poblaciones porque generalmente provocan la muerte de un organismo antes de que pueda transmitir su alelo letal a su descendencia. [4] Un ejemplo en humanos de un alelo letal dominante es la enfermedad de Huntington, un raro trastorno neurodegenerativo que en última instancia resulta en la muerte. Sin embargo, debido a su aparición tardía (es decir, a menudo después de que ya se ha producido la reproducción), puede mantenerse en las poblaciones. Una persona presenta la enfermedad de Huntington cuando porta una única copia de un alelo de Huntington repetido y expandido en el cromosoma 4. [9]
Los alelos que sólo serán fatales en respuesta a algún factor ambiental se denominan letales condicionales. Un ejemplo de letal condicional es el favismo , una enfermedad hereditaria ligada al sexo que hace que el portador desarrolle anemia hemolítica cuando come habas . [4]
Una infección de una célula huésped de E. coli por un bacteriófago (fago) T4 sensible a la temperatura (ts) mutante condicionalmente letal a una temperatura restrictiva alta conduce a la falta de producción de fagos viables. Sin embargo, el crecimiento de tales mutantes aún puede ocurrir a una temperatura más baja. Estos mutantes ts condicionalmente letales se han utilizado para identificar y caracterizar la función de muchos de los genes del fago. [10] Así, los genes empleados en la reparación de daños en el ADN se identificaron utilizando mutantes ts, [11] [12], así como genes que afectan la recombinación genética . [13] [14] Por ejemplo, cultivar un mutante de reparación de ADN ts a una temperatura intermedia permitirá que se produzca algo de progenie de fagos. Sin embargo, si ese mutante ts se irradia con luz ultravioleta, su supervivencia se reducirá más fuertemente en comparación con la reducción de la supervivencia del fago T4 de tipo salvaje irradiado. Además, también se aislaron en el fago T4 mutantes letales condicionales sensibles al frío capaces de crecer a altas temperaturas, pero incapaces de crecer a bajas temperaturas. [15] Estos mutantes letales condicionales sensibles al frío también definieron un conjunto de genes de fagos. Otra clase de mutantes condicionales letales del fago T4, llamados mutantes ámbar , pueden crecer en algunas cepas de E. coli pero no en otras. [10] [16] [17] Estos mutantes también se utilizaron para identificar y caracterizar inicialmente muchos de los genes del fago T4 , incluidos genes cuyas proteínas codificadas funcionan en la reparación del ADN , la recombinación genética , la replicación del ADN y la morfogénesis molecular . Además, se descubrió que una mutación ámbar produce un "codón sin sentido" dentro de un gen que provoca la terminación de la cadena polipeptídica durante la traducción . Este hallazgo proporcionó información sobre un aspecto importante del código genético .