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Loci de rasgos cuantitativos de expresión

Un locus de expresión de rasgos cuantitativos ( eQTL ) es un tipo de locus de rasgos cuantitativos (QTL), un locus genómico (región de ADN) que está asociado con la variación fenotípica para un rasgo específico y cuantificable . Si bien el término QTL puede referirse a una amplia gama de rasgos fenotípicos, el término eQTL más específico se refiere a los rasgos medidos por la expresión génica , como los niveles de ARNm . [1] [2] Aunque se denominan "QTL de expresión", no todas las medidas de expresión génica se pueden utilizar para los eQTL. Por ejemplo, los rasgos cuantificados por los niveles de proteína se denominan en cambio QTL de proteína (pQTL).

eQTL distantes y locales, trans y cis, respectivamente

Un rasgo cuantitativo de expresión es una cantidad de una transcripción de ARNm o una proteína . Estos suelen ser el producto de un solo gen con una ubicación cromosómica específica. Esto distingue a los rasgos cuantitativos de expresión de la mayoría de los rasgos complejos , que no son el producto de la expresión de un solo gen. Los loci cromosómicos que explican la variación en los rasgos de expresión se denominan eQTL. Los eQTL ubicados cerca del gen de origen (gen que produce la transcripción o proteína) se denominan eQTL locales o cis-eQTL. Por el contrario, los ubicados lejos de su gen de origen, a menudo en cromosomas diferentes, se denominan eQTL distantes o trans-eQTL . [3] [4] El primer estudio de expresión génica de todo el genoma se llevó a cabo en levadura y se publicó en 2002. [5] La ola inicial de estudios de eQTL empleó microarreglos para medir la expresión génica de todo el genoma; estudios más recientes han empleado secuenciación de ARN masivamente paralela . Se han realizado numerosos estudios de expresión de QTL en plantas y animales, incluidos seres humanos, [6] primates no humanos [7] [8] y ratones. [9]

Algunos eQTL cis se detectan en muchos tipos de tejidos , pero la mayoría de los eQTL trans dependen del tejido (son dinámicos). [10] Los eQTL pueden actuar en cis (localmente) o trans (a distancia) respecto de un gen . [11] La abundancia de una transcripción génica se modifica directamente por el polimorfismo en los elementos reguladores . En consecuencia, la abundancia de la transcripción podría considerarse un rasgo cuantitativo que puede mapearse con considerable potencia. Estos se han denominado QTL de expresión (eQTL). [12] La combinación de estudios de asociación genética de todo el genoma y la medición de la expresión génica global permite la identificación sistemática de eQTL. Al analizar la expresión génica y la variación genética simultáneamente en todo el genoma en una gran cantidad de individuos, se pueden utilizar métodos genéticos estadísticos para mapear los factores genéticos que sustentan las diferencias individuales en los niveles cuantitativos de expresión de muchos miles de transcripciones. [13] Los estudios han demostrado que los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados de manera reproducible con trastornos complejos [14], así como ciertos fenotipos farmacológicos [15], están significativamente enriquecidos para los eQTL, en relación con los SNP de control con frecuencia coincidente. La integración de los eQTL con los GWAS ha llevado al desarrollo de la metodología de estudio de asociación de todo el transcriptoma (TWAS). [16] [17]

Detección de eQTL

El mapeo de eQTL se realiza utilizando métodos estándar de mapeo de QTL que prueban el vínculo entre la variación en la expresión y los polimorfismos genéticos. La única diferencia considerable es que los estudios de eQTL pueden involucrar un millón o más de microcaracterísticas de expresión. Se pueden utilizar paquetes de software de mapeo de genes estándar, aunque a menudo es más rápido utilizar código personalizado como QTL Reaper o el sistema de mapeo de eQTL basado en la web GeneNetwork . GeneNetwork alberga muchos conjuntos de datos de mapeo de eQTL grandes y proporciona acceso a algoritmos rápidos para mapear loci individuales e interacciones epistáticas . Como es cierto en todos los estudios de mapeo de QTL, los pasos finales para definir las variantes de ADN que causan variación en las características suelen ser difíciles y requieren una segunda ronda de experimentación. Este es especialmente el caso de los eQTL trans que no se benefician de la fuerte probabilidad previa de que las variantes relevantes estén en la vecindad inmediata del gen parental. Se utilizan métodos estadísticos, gráficos y bioinformáticos para evaluar los genes candidatos posicionales y los sistemas completos de interacciones. [18] [19] El desarrollo de tecnologías de células individuales y los avances paralelos en métodos estadísticos han hecho posible definir incluso cambios sutiles en los eQTL a medida que cambian los estados celulares. [20] [21]

Véase también

Referencias

  1. ^ Rockman MV, Kruglyak L (noviembre de 2006). "Genética de la expresión génica global". Nature Reviews. Genética . 7 (11): 862–72. doi :10.1038/nrg1964. PMID  17047685. S2CID  150368.
  2. ^ Nica, Alexandra C.; Dermitzakis, Emmanouil T. (2013). "Loci de rasgos cuantitativos de expresión: presente y futuro". Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 368 (1620): 20120362. doi :10.1098/rstb.2012.0362. PMC 3682727 . PMID  23650636. 
  3. ^ Fairfax, Benjamin P.; Makino, Seiko; Radhakrishnan, Jayachandran; Plant, Katharine; Leslie, Stephen; Dilthey, Alexander; Ellis, Peter; Langford, Cordelia; Vannberg, Fredrik O.; Knight, Julian C. (2012). "La genética de la expresión génica en células inmunes primarias identifica reguladores maestros específicos del tipo celular y funciones de los alelos HLA". Nat. Genet . 44 (5): 502–510. doi :10.1038/ng.2205. PMC 3437404. PMID  22446964 . 
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