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CTNS (gen)

CTNS también puede referirse al Centro de Teología y Ciencias Naturales .

CTNS es el gen que codifica la proteína cistinosina en los seres humanos. La cistinosina es una proteína lisosomal de siete transmembrana que funciona como un transportador activo para la exportación de moléculas de cistina fuera del lisosoma. [5]

Las mutaciones en CTNS son responsables de la cistinosis , una enfermedad de almacenamiento lisosomal autosómica recesiva . [6]

Gene

El gen CTNS está ubicado en el brazo p del cromosoma humano 17, en la posición 13.2. [6] Abarca los pares de bases 3.636.468 y 3.661.542, y comprende 12 exones . [6] [7]

En 1995, el gen se localizó en el brazo corto del cromosoma 17. [8] Un esfuerzo de colaboración internacional finalmente logró aislar CTNS mediante clonación posicional en 1998. [6]

Las mutaciones CTNS N323K , CTNS K280R y CTNS N288K detienen por completo el movimiento de CySS fuera del lisosoma a través de la cistinosina. [2] Curiosamente, CTNS N323K y CTNS K280R están relacionadas con la cistinosis nefropática juvenil, mientras que las mutaciones CTNS N288K se encuentran en casos de cistinosis nefropática infantil. [5]

Distribución de tejidos

El gen se expresa en los lisosomas de todos los órganos y tejidos. [9] También se ha encontrado cistinosina en los melanosomas de los melanocitos . [10]

Estructura

La cistinosina es un receptor de siete dominios transmembrana incrustado en la membrana lisosomal y es miembro de la familia de proteínas transportadoras de cistina lisosomal . [11] Comprende 367 residuos de aminoácidos y tiene una masa molecular de 41738 Da. [11] La cistinosina tiene siete sitios de N-glicosilación en la región N-terminal , que abarcan un rango de 128 residuos de aminoácidos. [12]

El receptor también tiene dos motivos de clasificación: un motivo GYDQL en la región C-terminal y un motivo YFPQA, conocido como "bucle PQ", en la quinta porción de hélice α intertransmembrana . [13]

La cistinosina se incrusta en la membrana lisosomal con la región C-terminal orientada hacia el citosol y la región N-terminal orientada hacia el lumen. [14]

Mecanismo

La proteína obedece a la cinética de Michaelis-Menton y tiene una K M asociada de 278 ± 49 μM. [12] [15]

Los motivos GYDQL y YFPQA en el extremo C unen la cistinosina al lisosoma. Las mutaciones en el motivo GYDQL provocan un reposicionamiento de la cistinosina, que pasa a estar parcialmente en la membrana plasmática y parcialmente en el lisosoma. Las mutaciones en los motivos GYDQL y YFPQA hacen que la cistinosina se posicione en la membrana plasmática en lugar de en los lisosomas [14].

Un aumento de la acidez en el lumen del lisosoma inicia la reacción de CySS y H + que se transportan al citosol. [14]

Función

La cistinosina funciona como un simtransportador que transporta activamente protones y cistina , el dímero de cisteína oxidada , fuera del lisosoma . [12] La cistinosina solo transporta L-CySS mientras que otros transportadores de cistina trabajarán en varios aminoácidos. [14] Si la cistina se acumula en el lisosoma, inhibirá el funcionamiento normal del orgánulo, lo que hace que la función de transporte sea importante para el funcionamiento regular de las células.

También se ha descubierto cistinosina en los melanosomas y se ha relacionado con el control y la regulación de la melanina . [10]

Importancia clínica

Cistinosis

Las mutaciones en el gen CTNS pueden provocar cistinosis , un tipo de trastorno del transporte lisosomal, un subconjunto de los trastornos de almacenamiento lisosomal. [16] La variación en la proteína cistinosina codificada produce una inhibición o pérdida de su capacidad para transportar cistina fuera del lisosoma. Las moléculas de cistina se acumulan y forman cristales dentro del lisosoma, lo que altera su función. [9]

Mutaciones

La cistinosis se presenta en pacientes con una variedad de mutaciones CTNS ; a partir de 2017, se han identificado más de 100. [17] [18] La mutación más común es una deleción de 57,257 pares de bases comúnmente conocida como la deleción de 57 kb. Esto se conocía formalmente como la deleción de 65 kb; un nombre inapropiado que se originó a partir de estimaciones tempranas incorrectas. [19] [20] Otras mutaciones reportadas incluyen otras deleciones, mutaciones sin sentido y deleciones e inserciones en marco . [21] [22]

El tipo y la extensión de la mutación determinan el tipo y la gravedad de la cistinosis en el portador. [23] Esto es resultado del grado de inhibición del transporte causado por el plegamiento incorrecto de la cistinosina. [21] Por ejemplo, la cistinosis leve se asocia típicamente con mutaciones que no afectan los aminoácidos en los dominios transmembrana de la cistinosina. [7] Por el contrario, la cistinosis nefropática infantil, la forma más grave de la enfermedad, se asocia más comúnmente con una pérdida total de actividad. [21]

La eliminación de genes que resulta en la ausencia de cualquiera de los motivos de clasificación da como resultado la deslocalización de la cistinosina a la membrana plasmática celular. [24] [12]

Sistemas modelo

Los modelos humanos de cistinosina se derivan típicamente de líneas celulares tubulares renales cistinóticas. [25] [26]

Los homólogos proteicos no humanos de la cistinosina incluyen ERS1 en Saccharomyces cerevisiae (células de levadura) y la proteína C41C4.7 de Caenorhabditis elegans . [27] También se han utilizado ctns murinos. [28]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000040531 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000005949 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab David D, Princiero Berlingerio S, Elmonem MA, Oliveira Arcolino F, Soliman N, van den Heuvel B, et al. (2019). "Base molecular de la cistinosis: distribución geográfica, consecuencias funcionales de las mutaciones en el gen CTNS y potencial de reparación". Nephron . 141 (2): 133–146. doi : 10.1159/000495270 . PMID  30554218. S2CID  58767583.
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