Gammaherpesvirinae es una subfamilia de virus del orden Herpesvirales y de la familia Herpesviridae . Los virus de Gammaherpesvirinae se distinguen por reproducirse a un ritmo más variable que otras subfamilias de Herpesviridae . Los mamíferos sirven como hospedadores naturales. Hay 43 especies en esta subfamilia, divididas en 7 géneros con tres especies sin asignar a un género. Las enfermedades asociadas con esta subfamilia incluyen: HHV-4: mononucleosis infecciosa . HHV-8: sarcoma de Kaposi . [1] [2]
Los herpesvirus representan un grupo de virus de ADN bicatenario ampliamente distribuidos en el reino animal. La familia Herpesviridae , que contiene ocho virus que infectan a los humanos, es el grupo más estudiado dentro de este orden y comprende tres subfamilias, a saber, Alphaherpesvirinae , Betaherpesvirinae y Gammaherpesvirinae .
Dentro de Gammaherpesvirinae hay una serie de virus no clasificados, incluidos Cynomys herpesvirus 1 (CynGHV-1) [3], Elephantid herpesvirus 3 , Elephantid herpesvirus 4 , Elephantid herpesvirus 5 , Procavid herpesvirus 1 , Trichechid herpesvirus 1 [4] y Common mular dolphin gammaherpesvirus 1. [ 5]
Gammaherpesvirinae consta de los siete géneros siguientes: [2]
Además, las siguientes tres especies no están asignadas a un género: [2]
Los virus de Gammaherpesvirinae tienen una envoltura, geometrías icosaédricas, esféricas a pleomórficas y redondas, y simetría T=16. El diámetro es de alrededor de 150-200 nm. Los genomas son lineales y no segmentados, con una longitud de alrededor de 180 kb. [1]
Las principales etapas del ciclo de vida del virus del herpes gamma son, a saber:
• Adhesión y entrada del virus
• Inyección de ADN viral a través del complejo de poro nuclear (NPC) en el núcleo
• Ensamblaje de nucleocápsides y encapsidación del genoma viral
• Envoltura primaria, invaginaciones de membranas nucleares y salida nuclear
• Tegumentación y envoltura secundaria en el citoplasma
• Salida y liberación de viriones extracelulares [6] [7]
El ciclo lítico de los gammaherpesvirus se inicia solo en raras ocasiones. [7] [8] Por lo tanto, se debe esperar que la menor contribución a la patogenicidad sea de esta etapa. Los ORF expresados durante esa etapa se dividen a su vez en inmediatos-tempranos, tempranos y tardíos. La activación del promotor mediada por estas proteínas también tiene un fuerte efecto en la síntesis de ADN desde los orígenes de la replicación del ADN lítico. Como resultado, se generan y liberan viriones de las células infectadas productivamente. [9]
Los virus que establecen infecciones latentes de por vida deben garantizar que el genoma viral se mantenga dentro de la célula latentemente infectada durante toda la vida del huésped, pero al mismo tiempo también deben ser capaces de evitar la eliminación por el sistema de vigilancia inmunitaria, especialmente deben evitar ser detectados por los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL) del huésped. Los gammaherpesvirus están característicamente latentes en los linfocitos e impulsan la proliferación que requiere la expresión de antígenos virales latentes. [10] La mayoría de los gammaherpesvirus codifican una proteína específica que es fundamental para el mantenimiento del genoma viral dentro de las células latentemente infectadas, denominada proteína de mantenimiento del genoma (GMP). Durante la latencia, el genoma persiste en el núcleo de las células infectadas como un elemento episomal circular. Las GMP son proteínas de unión al ADN que garantizan que, a medida que la célula huésped progresa a través de la mitosis , los episomas virales se repartan en células hijas. Esto proporciona la existencia continua del genoma viral dentro de las células huésped. [11] [12]
El MHV68 en ratones modificados genéticamente se utiliza como modelo para estudiar la infección y las respuestas del huésped. La latencia estable de por vida es un sello distintivo de la fase crónica de la infección por MHV68. El bazo es un sitio de infección importante. La proteína de mantenimiento episomal para MHV68 es un antígeno nuclear asociado a la latencia ( mLANA ; ORF73). La proteína M2 media las vías de señalización de las células B infectadas al interactuar con proteínas que contienen SH2 y SH3 . Se han identificado factores del huésped que pueden promover o antagonizar la latencia y reactivación del MHV68. [7]
Los gammaherpesvirus son de interés primordial debido a los dos virus humanos, el virus de Epstein-Barr ( VEB ) y el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi ( VHSK ) y las enfermedades que causan. Los gammaherpesvirus se replican y persisten en las células linfoides, pero algunos son capaces de experimentar una replicación lítica en células epiteliales o fibroblastos . Los gammaherpesvirus pueden ser una causa de enfermedades pulmonares fibróticas crónicas en humanos y en animales. [13]
El herpesvirus 68 de los múridos es un sistema modelo importante para el estudio de los herpesvirus gamma con genética manejable. [7] Los herpesvirus gamma, incluidos HVS, EBV, KSHV y RRV, son capaces de establecer una infección latente en los linfocitos. [11]
Los mutantes de virus atenuados representan un enfoque prometedor para el control de la infección por herpesvirus gamma. Sorprendentemente, se ha descubierto que los mutantes de MHV-68 deficientes en latencia y, por lo tanto, apatógenos son vacunas altamente efectivas contra estos virus. [10] La investigación en esta área se realiza casi exclusivamente utilizando MHV68, ya que KSHV y EBV (los principales patógenos humanos de esta familia) no infectan productivamente a los organismos modelo que se usan típicamente para este tipo de experimentación.
Los herpesvirus tienen genomas grandes que contienen una amplia gama de genes. Aunque el primer ORF de estos gammaherpesvirus tiene potencial oncogénico , otros genes virales también pueden desempeñar un papel en la transformación viral . Una característica sorprendente de los cuatro gammaherpesvirus es que contienen ORF distintos que participan en los eventos de señalización de los linfocitos. En el extremo izquierdo de cada genoma viral se encuentran ORF que codifican proteínas transformadoras distintas. Los genes de los gammaherpesvirus son capaces de modular las señales celulares de modo que la proliferación celular y la replicación viral se produzcan en los momentos adecuados del ciclo de vida viral. [11]
