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Descubrimiento de pistas basado en fragmentos

El descubrimiento de compuestos líderes basado en fragmentos ( FBLD ), también conocido como descubrimiento de fármacos basado en fragmentos ( FBDD ), es un método utilizado para encontrar compuestos líderes como parte del proceso de descubrimiento de fármacos . Los fragmentos son pequeñas moléculas orgánicas de tamaño pequeño y bajo peso molecular. [1] Se basa en la identificación de pequeños fragmentos químicos, que pueden unirse solo débilmente al objetivo biológico , y luego cultivarlos o combinarlos para producir un compuesto líder con una mayor afinidad. El FBLD se puede comparar con el cribado de alto rendimiento (HTS). En el HTS, se criban bibliotecas con hasta millones de compuestos, con pesos moleculares de alrededor de 500 Da , y se buscan afinidades de unión nanomolares. Por el contrario, en la fase temprana del FBLD, se pueden cribar bibliotecas con unos pocos miles de compuestos con pesos moleculares de alrededor de 200 Da, y las afinidades milimolares pueden considerarse útiles. [2] El FBLD es una técnica que se utiliza en la investigación para descubrir nuevos inhibidores potentes . [1] Esta metodología podría ayudar a diseñar fármacos multidiana para múltiples enfermedades. El enfoque de inhibidores multidiana se basa en el diseño de un inhibidor para múltiples dianas. Este tipo de diseño de fármacos abre nuevas vías polifarmacológicas para descubrir terapias innovadoras y efectivas. Las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (EA) y el Parkinson, entre otras, también muestran etiopatologías bastante complejas. Los inhibidores multidiana son más apropiados para abordar la complejidad de la EA y pueden proporcionar nuevos fármacos para controlar la naturaleza multifactorial de la EA, deteniendo su progresión. [3]

Diseño de biblioteca

En analogía con la regla de cinco , se ha propuesto que los fragmentos ideales deberían seguir la "regla de tres" ( peso molecular < 300, ClogP < 3, el número de donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno cada uno debería ser < 3 y el número de enlaces rotables debería ser < 3). [4] Dado que los fragmentos tienen una afinidad relativamente baja por sus objetivos, deben tener una alta solubilidad en agua para que puedan analizarse en concentraciones más altas.

Cribado y cuantificación de bibliotecas

En el descubrimiento de fármacos basado en fragmentos, las bajas afinidades de unión de los fragmentos plantean desafíos significativos para la selección. Se han aplicado muchas técnicas biofísicas para abordar este problema. En particular, los métodos de resonancia magnética nuclear (RMN) de observación de ligando, como la espectroscopia de gradiente de agua-ligando observado (waterLOGSY), la espectroscopia de diferencia de transferencia de saturación (STD-RMN), la espectroscopia de RMN de 19 F y la espectroscopia de efecto Overhauser entre ligandos (ILOE), [5] [6] los métodos de RMN de observación de proteínas , como la coherencia cuántica simple heteronuclear 1 H- 15 N (HSQC) que utiliza proteínas marcadas isotópicamente , [7] la resonancia de plasmón superficial (SPR), [8] la calorimetría de titulación isotérmica (ITC) [9] y la termoforesis a microescala (MST) [10] se utilizan rutinariamente para la selección de ligandos y para la cuantificación de la afinidad de unión de fragmentos a la proteína objetivo. En las líneas de luz sincrotrón de cristalografía de rayos X modernas, se pueden obtener varios cientos de conjuntos de datos de estructuras cristalinas de complejos proteína-ligando en 24 horas. Esta tecnología hace posible el cribado cristalográfico de fragmentos, es decir, el uso de la cristalografía de rayos X directamente para el paso de cribado de fragmentos. [11]

Una vez que se ha identificado un fragmento (o una combinación de fragmentos), se utiliza la cristalografía de rayos X de proteínas para obtener modelos estructurales de los complejos proteína-fragmento(s). [12] [13] Dicha información se puede utilizar luego para guiar la síntesis orgánica de ligandos proteicos de alta afinidad e inhibidores de enzimas. [14]

Ventajas frente a las bibliotecas tradicionales

Las ventajas de la selección de bibliotecas basadas en fragmentos de bajo peso molecular en comparación con las bibliotecas químicas tradicionales de mayor peso molecular son varias. [15] Estas incluyen:

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Price AJ, Howard S, Cons BD (noviembre de 2017). "Descubrimiento de fármacos basado en fragmentos y su aplicación a dianas farmacológicas desafiantes". Ensayos en bioquímica . 61 (5): 475–484. doi :10.1042/EBC20170029. PMID  29118094.
  2. ^ Tounge BA, Parker MH (2011). "Diseño de una biblioteca diversa y de alta calidad para el cribado de FBDD basado en cristalografía". Diseño de fármacos basado en fragmentos: herramientas, enfoques prácticos y ejemplos . Métodos en enzimología. Vol. 493. págs. 3–20. doi :10.1016/B978-0-12-381274-2.00001-7. ISBN 9780123812742. Número de identificación personal  21371585.
  3. ^ Gharaghani S, Khayamian T, Ebrahimi M (octubre de 2013). "Diseño basado en fragmentos multiobjetivo de nuevos inhibidores para las enzimas AChE y SSAO/VAP-1". Journal of Chemometrics . 27 (10): 297–305. doi :10.1002/cem.2556. S2CID  86409773.
  4. ^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (octubre de 2003). "¿Una 'regla de tres' para el descubrimiento de pistas basado en fragmentos?". Drug Discov. Today . 8 (19): 876–7. doi :10.1016/S1359-6446(03)02831-9. PMID  14554012.
  5. ^ Ma R, Wang P, Wu J, Ruan K (julio de 2016). "Proceso de descubrimiento de plomo basado en fragmentos: una perspectiva desde la RMN". Moléculas . 21 (7): 854. doi : 10.3390/molecules21070854 . PMC 6273320 . PMID  27438813. 
  6. ^ Norton RS, Leung EW, Chandrashekaran IR, MacRaild CA (julio de 2016). "Aplicaciones de (19)F-NMR en el descubrimiento de fármacos basado en fragmentos". Moléculas . 21 (7): 860. doi : 10.3390/molecules21070860 . PMC 6273323 . PMID  27438818. 
  7. ^ Harner MJ, Frank AO, Fesik SW (junio de 2013). "Descubrimiento de fármacos basado en fragmentos mediante espectroscopia de RMN". Journal of Biomolecular NMR . 56 (2): 65–75. doi :10.1007/s10858-013-9740-z. PMC 3699969 . PMID  23686385. 
  8. ^ Neumann T, Junker HD, Schmidt K, Sekul R (agosto de 2007). "Cribado de fragmentos basado en SPR: ventajas y aplicaciones". Temas actuales en química médica . 7 (16): 1630–1642. doi :10.2174/156802607782341073. PMID  17979772. S2CID  17637118.
  9. ^ Silvestre HL, Blundell TL, Abell C, Ciulli A (agosto de 2013). "Enfoque biofísico integrado para la detección y validación de fragmentos para el descubrimiento de pistas basado en fragmentos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (32): 12984–12989. Bibcode :2013PNAS..11012984S. doi : 10.1073/pnas.1304045110 . PMC 3740835 . PMID  23872845. 
  10. ^ Coletti A, Camponeschi F, Albini E, Greco FA, Maione V, Custodi C, et al. (diciembre de 2017). "Enfoque basado en fragmentos para identificar los bloques de construcción del inhibidor de IDO1". Revista Europea de Química Medicinal . 141 : 169–177. doi : 10.1016/j.ejmech.2017.09.044 . PMID  29031064.
  11. ^ Patel D, Bauman JD, Arnold E (agosto de 2014). "Ventajas del cribado de fragmentos cristalográficos: perspectivas funcionales y mecanicistas de una potente plataforma para el descubrimiento eficiente de fármacos". Progreso en biofísica y biología molecular . 116 (2–3): 92–100. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2014.08.004 . PMC 4501029 . PMID  25117499. 
  12. ^ Caliandro R, Belviso DB, Aresta BM, de Candia M, Altomare CD (junio de 2013). "Cristalografía de proteínas y diseño de fármacos basado en fragmentos". Future Med. Chem . 5 (10): 1121–40. doi :10.4155/fmc.13.84. PMID  23795969.
  13. ^ Chilingaryan Z, Yin Z, Oakley AJ (octubre de 2012). "Cribado basado en fragmentos mediante cristalografía de proteínas: éxitos y dificultades". Int. J. Mol. Sci . 13 (10): 12857–79. doi : 10.3390/ijms131012857 . PMC 3497300. PMID  23202926 . 
  14. ^ de Kloe GE, Bailey D, Leurs R, de Esch IJ (julio de 2009). "Transformar fragmentos en candidatos: lo pequeño se vuelve grande en la química médica". Drug Discov. Today . 14 (13–14): 630–46. doi :10.1016/j.drudis.2009.03.009. PMID  19443265.
  15. ^ Erlanson DA, McDowell RS, O'Brien T (julio de 2004). "Descubrimiento de fármacos basado en fragmentos". J. Med. Chem . 47 (14): 3463–82. doi :10.1021/jm040031v. PMID  15214773. S2CID  15138472.

Lectura adicional