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Fosfatasa MAPK

La figura muestra la interacción y cooperación de MEK, DUSP5 y DUSP6/MKP-3 dentro de la región citoplasmática y el núcleo. RAF activa MEK. MEK activado fosforila ERK, que ahora puede ser transportada a través de la membrana celular por un transportador. ERK desfosforilada no puede salir del núcleo.

Las fosfatasas MAPK (MKP) son la clase más grande de fosfatasas involucradas en la regulación negativa de la señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). [1] [2] Las vías de señalización de MAPK regulan múltiples características del desarrollo y la homeostasis . [3] [4] Esto puede involucrar la regulación genética, la proliferación celular, la muerte celular programada y las respuestas al estrés. [5] Por lo tanto, las fosfatasas MAPK son componentes reguladores importantes de estas vías.

Función

Cuando la MAPK activada se une a MKB, esto provoca un cambio conformacional de la región DUSP que activa MKP y la MKP activada desfosforila a MAPK, inactivándola así.

Las fosfatasas MAPK solo se encuentran en eucariotas y regulan negativamente las quinasas MAP para que actúen como retroalimentación negativa. [5] Las MKP también se conocen como fosfatasas de especificidad dual (DUSP) [6] porque desactivan MAPK desfosforilando los residuos de treonina y tirosina que residen en el sitio de activación de MAPK. [7] Las MKP tienen una región catalítica en su extremo C y una región reguladora en su extremo N. [8] La posición donde la MAPK se une a MKP se encuentra cerca del extremo N de MKP. La unión se debe a las interacciones electrostáticas de los residuos cargados positivamente en la porción de unión de MKP con los residuos cargados negativamente en el sitio de unión de MAPK. [9]

Clasificación

Hay 10 [10] MKP principales que se pueden dividir en tres subclases que son representativas de su estructura genómica o del tipo de sustrato (MAPK) al que se unen. [11] Estos incluyen DUSP1, DUSP2, DUSP4 y DUSP5 que pertenecen al subgrupo 1. DUSP6, DUSP7, DUSP9 y DUSP10 pertenecen al subgrupo 2. DUSP8 y DUSP16 pertenecen al subgrupo 3, estos subgrupos se basan en la estructura genómica de los MKP. [12] El MKP-8 más nuevo eleva el total de MKP a 11, MKP-8 juega un papel en la inhibición de la quinasa p38. [13]

Las fosfatasas de especificidad dual (DUSP) también pertenecen a la familia de las fosfatasas de tirosina proteica . [14] Las MKP se agrupan en tipo I, II y III; en las que las MKP de tipo I se encuentran en la región nuclear , las de tipo II en la región citoplasmática y las de tipo III tanto en la región nuclear como en la citoplasmática. [15] Las diferentes ubicaciones de estos tres tipos de MKP les permiten causar diferentes tipos de señalización. Por ejemplo, MKP-1 (una MKP de tipo I) controla la expresión génica inactivando el grupo subcelular de MAPK. [16] Nótese que sin el motivo LXXLL (GFP-MKP-1 47-367 ) la MKP-1 no puede localizarse dentro del núcleo y viene antes del dominio CH2A. [17] La ​​MKP más nueva, MKP-8, pertenece al grupo I porque está ubicada en la región nuclear de la célula. [18] Un estudio reciente muestra que las isoformas de la histona desacetilasa (HDAC1, -2 y -3) desacetilan MKP-1 y que esta modificación postraduccional aumenta la señalización MAPK y la señalización inmune innata . [19]

Aunque la región N-terminal es bastante distinta entre cada MKP, normalmente todas contienen dominios CH2 . [20] En MKP-1, MAPK se une al sitio activo que está entre los dominios CH2A y CHB ubicados en el N-terminal. [21] [22]

Un ejemplo de una MKP de tipo II es la MKP-3 , que regula la actividad de ERK2 desfosforilándola y manteniéndola en la región citoplasmática. [23] La MKP-3 también se une a ERK2 independientemente de si está fosforilada o no. [24] La MKP-4 es otra MKP que pertenece al tipo I y se distingue de otras MKP de este subgrupo porque solo se encuentra en la placenta, los riñones y las células hepáticas embrionarias. [25] La MKP-5 es una MKP de tipo III que se une específicamente a p38 y SPK/ JNK y se encuentra tanto en la región citoplasmática como en la nuclear de una célula. [26] La MKP-5 solo se encuentra en las células del corazón, los pulmones, el hígado, los riñones y el músculo esquelético. [27] También hay MKP que pertenecen a un grupo llamado MKP atípicas. Por ejemplo, la relacionada con la vacuna H1 (VHR) es una MKP atípica porque solo tiene la región DUSP. [28] El VHR sólo se encuentra en células linfoides y hematopoyéticas , e inactiva ERK1 / 2 y JNK en los receptores de células T. [29] El VHR también induce el arresto del ciclo celular . [30] [31]

Referencias

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