ALPL

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

La fosfatasa alcalina, isoenzima no específica de tejido, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ALPL . ^{[5] [6]}

Función

Existen al menos cuatro fosfatasas alcalinas distintas pero relacionadas : intestinal, placentaria, similar a la placenta y hepática/ósea/riñón (inespecífica del tejido). Las tres primeras se encuentran juntas en el cromosoma 2 , mientras que la forma inespecífica del tejido se encuentra en el cromosoma 1. El producto de este gen es una enzima glicosilada unida a la membrana que se expresa en una variedad de tejidos y, por lo tanto, se la conoce como la forma inespecífica del tejido de la enzima. Una función propuesta de esta forma de la enzima es regular la mineralización de la matriz a través de su capacidad para degradar el pirofosfato inhibidor de la mineralización. Los ratones que carecen de una forma funcional de esta enzima (ratones knock out del gen) muestran un desarrollo esquelético y dental anormal que incluye una deficiencia de mineralización llamada osteomalacia/odontomalacia (hipomineralización de huesos y dientes). ^{[7] [8] [9] [10]} Los humanos con mutaciones inactivadoras en el gen ALPL también tienen grados variables de defectos de mineralización dependiendo de la ubicación de la mutación en el gen ALPL. ^{[11] [12]}

Estructura

La fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNAP), codificada por el gen ALPL, exhibe una intrigante estructura octamérica, como se revela mediante cristalografía de rayos X. ^[13] Esta disposición distintiva consta de cuatro unidades diméricas individuales de TNAP. Los estudios estructurales sobre homólogos de TNAP, a saber, humana (ALPP) ^[14] y Escherichia coli (ecPhoA), ^[15] han identificado el dímero como la unidad estable mínima de TNAP. En particular, una sola proteína TNAP contiene cuatro sitios de unión de iones metálicos: dos sitios Zn2 ^{+ y un sitio Mg2 +} situados en el centro de reacción, y un sitio Ca2+ dentro del bolsillo regulador. El estado octamérico observado en TNAP es único en comparación con las fosfatasas alcalinas caracterizadas previamente, todas las cuales se han encontrado en un estado dimérico.

Importancia clínica

Esta enzima se ha relacionado directamente con un trastorno conocido como hipofosfatasia , un trastorno que se caracteriza por niveles bajos de fosfatasa alcalina en suero y huesos desmineralizados (osteomalacia). Sin embargo, el carácter de este trastorno puede variar según la mutación específica, ya que esta determina la edad de aparición y la gravedad de los síntomas.

La gravedad de los síntomas varía desde la pérdida prematura de los dientes deciduos sin anomalías óseas hasta la muerte fetal ^[16], dependiendo de qué aminoácido ^{[17] [18]} se haya modificado en el gen ALPL. Las mutaciones en el gen ALPL provocan una actividad variable y baja de la enzima fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNSALP), lo que produce hipofosfatasia (HPP). ^[19] Existen diferentes formas clínicas de HPP que pueden heredarse por un rasgo autosómico recesivo o autosómico dominante, ^[16] siendo la primera la que provoca formas más graves de la enfermedad. La fosfatasa alcalina permite la mineralización del calcio y el fósforo por los huesos y los dientes. ^[19] La mutación del gen ALPL provoca una enzima TNSALP insuficiente y permite una acumulación de sustancias químicas como el pirofosfato inorgánico ^[19] que provocan indirectamente niveles elevados de calcio en el organismo y la falta de calcificación ósea.

La mutación E174K, donde una glicina se convierte en un aminoácido alanina en la posición 571 de su respectiva cadena polipeptídica, es el resultado de una mutación ancestral que ocurrió en caucásicos y muestra una forma leve de HPP. ^[16]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000162551 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028766 – Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre hipofosfatasia
• Página de detalles del gen ALPL y ubicación del genoma humano en el navegador de genoma de la UCSC .