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Flumequina

La flumequina [1] es un antibiótico sintético fluoroquinolónico [2] [3] que se utiliza para tratar infecciones bacterianas. Es un antibacteriano fluoroquinolónico de primera generación que se ha retirado del uso clínico y ya no se comercializa. [4] La autorización de comercialización de la flumequina se ha suspendido en toda la UE. [5] Mata las bacterias al interferir con las enzimas que hacen que el ADN se desenrolle y se duplique. La flumequina se utilizó en medicina veterinaria para el tratamiento de infecciones entéricas (todas las infecciones del tracto intestinal), [6] así como para tratar ganado, cerdos, pollos y peces, pero solo en un número limitado de países. [4] [7] [8] Se utilizó ocasionalmente en Francia (y algunos otros países europeos) para tratar infecciones del tracto urinario bajo el nombre comercial Apurone. [4] [9] Sin embargo, esta fue una indicación limitada [10] porque solo se alcanzaron niveles séricos mínimos. [11]

Historia

La primera quinolona utilizada fue el ácido nalidíxico (se comercializó en muchos países como Negram), seguido por la fluoroquinolona flumequina. [4] Los agentes fluoroquinolónicos de primera generación, como la flumequina, tenían una distribución deficiente en los tejidos corporales y una actividad limitada. Como tal, se utilizaron principalmente para el tratamiento de infecciones del tracto urinario. La flumequina (benzoquinolizina) fue patentada por primera vez en 1973 (patente alemana) por Rikker Labs. [12] La flumequina es un compuesto antimicrobiano conocido descrito y reivindicado en la patente estadounidense n.º 3.896.131 (ejemplo 3), del 22 de julio de 1975. [13] La flumequina es el primer compuesto quinolónico con un átomo de flúor en la posición C6 de la estructura molecular básica de la quinolona relacionada. [14] Aunque esta fue la primera fluoroquinolona, ​​a menudo se pasa por alto al clasificar los medicamentos dentro de esta clase por generaciones y se excluye de dicha lista.

Aunque se utiliza con frecuencia para tratar animales de granja y, en ocasiones, mascotas domésticas, la flumequina también se utilizó para tratar infecciones del tracto urinario en humanos. La flumequina se utilizó para tratar transitoriamente infecciones urinarias [9] hasta que se informó toxicidad ocular. [15] [16] [17] así como daño hepático [18] y choque anafiláctico. [19] [20]

En 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) solicitó que todos los prospectos de los medicamentos a base de quinolonas y fluoroquinolonas incluyeran una advertencia en recuadro negro sobre el riesgo de roturas espontáneas de tendones, que habrían incluido la flumequina. La FDA también solicitó que los fabricantes enviaran cartas a los médicos en relación con esta nueva advertencia. Este tipo de problemas en los tendones también se han asociado con la flumequina. [21]

Residuos de medicamentos

El uso de flumequina en animales destinados al consumo humano ha suscitado un debate considerable. Se han encontrado residuos significativos y nocivos de quinolonas en animales tratados con quinolonas y posteriormente sacrificados y vendidos como productos alimenticios. Ha habido una preocupación significativa con respecto a la cantidad de residuos de flumequina encontrados en animales destinados al consumo humano, como pescado, aves de corral y ganado vacuno. [22] [23] En 2003, el Comité Mixto FAO/OMS sobre Aditivos Alimentarios (JECFA) retiró los límites máximos de residuos (LMR) para flumequina y carbadox basándose en pruebas que demostraban que ambos son carcinógenos genotóxicos de acción directa, por lo que el Comité no pudo establecer una Ingesta Diaria Admisible (IDA) para la exposición humana a dichos residuos. [24] Posteriormente, en 2006, el JEFCA restableció la IDA tras recibir pruebas adecuadas y se volvieron a especificar los LMR. La función del JECFA es evaluar la toxicología, la química de los residuos y la información relacionada y hacer recomendaciones para los niveles de ingesta diaria aceptable (IDA) y los límites máximos de residuos (LMR). En su 16ª sesión, celebrada en mayo de 2006, el Comité sobre Residuos de Medicamentos Veterinarios en los Alimentos (CCRVDF) solicitó información sobre los usos registrados de la flumequina. Como el CCRVDF no recibió ninguna información sobre los usos registrados de la flumequina que había solicitado, los miembros del comité acordaron interrumpir el trabajo sobre los LMR de flumequina en los camarones. [25] [26]

Usos autorizados

Infecciones del tracto urinario (veterinarias y humanas) [27]

Disponibilidad

Uso veterinario:

Uso humano:

Modo de acción

La flumequina es un miembro de la familia de antibióticos quinolónicos , que son activos contra bacterias grampositivas y gramnegativas . Funciona inhibiendo la ADN girasa , una topoisomerasa de tipo II , y la topoisomerasa IV, [28] enzimas necesarias para separar el ADN bacteriano, inhibiendo así la división celular.

Este mecanismo también puede afectar la replicación de células de mamíferos. En particular, algunos congéneres de esta familia de fármacos (por ejemplo, los que contienen el flúor C-8), [29] muestran una alta actividad no sólo contra las topoisomerasas bacterianas, sino también contra las topoisomerasas eucariotas y son tóxicos para las células de mamíferos cultivadas y los modelos tumorales in vivo . [30]

Aunque las quinolonas son altamente tóxicas para las células de mamíferos en cultivo, se desconoce su mecanismo de acción citotóxica. El daño del ADN inducido por quinolonas se informó por primera vez en 1986 (Hussy et al.). [31]

Estudios recientes han demostrado una correlación entre la citotoxicidad de las quinolonas en células de mamíferos y la inducción de micronúcleos. [32] [33] [34] [35]

Como tal, algunas fluoroquinolonas pueden causar daño al cromosoma de las células eucariotas. [36] [37] [38] [39] [40] [41]

Sigue habiendo un debate considerable sobre si este daño del ADN debe considerarse o no uno de los mecanismos de acción relacionados con las reacciones adversas graves que experimentan algunos pacientes después de la terapia con fluoroquinolonas. [30] [42]

Reacciones adversas

La flumequina se asoció con una toxicidad ocular grave, lo que impidió su uso en pacientes humanos. [15] [16] [17] Los cálculos inducidos por fármacos (cálculos renales) también se han asociado con dicha terapia. [43] [44] [45] El choque anafiláctico inducido por la terapia con flumequina también se ha asociado con su uso. [19] [20] [46] Se ha informado que las reacciones anafilactoides como el choque, la urticaria y el edema de Quincke aparecen generalmente dentro de las dos horas posteriores a la toma del primer comprimido. Hubo dieciocho informes enumerados dentro del archivo de la OMS en 1996. [47] Al igual que con todos los medicamentos dentro de esta clase, la terapia con flumequina puede provocar reacciones graves del sistema nervioso central (SNC), [48] [49] [50] fototoxicidad que resulta en reacciones cutáneas como eritema, prurito, urticaria y erupciones graves, [51] [52] trastornos gastrointestinales y neurológicos. [9]

Interacciones farmacológicas

Se descubrió que la flumequina no tenía efecto sobre la farmacocinética de la teofilina . [53]

Química

La flumequina es un ácido 9-fluoro-6,7-dihidro-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizina-2-carboxílico. La fórmula molecular es C 14 H 12 FNO 3 . Es un polvo blanco, inodoro, sin sabor, insoluble en agua pero soluble en solvente orgánico. [54]

Farmacocinética

Se considera que la flumequina se absorbe bien y se excreta en la orina y las heces como conjugados glucurónidos del fármaco original y 7-hidroxiflumequina. Se elimina dentro de las 168 horas posteriores a la dosificación. Sin embargo, los estudios relacionados con el hígado de ternera mostraron residuos adicionales no identificados, de los cuales un nuevo metabolito, ml, representó el principal metabolito único 24 horas después de la última dosis y en todos los puntos temporales posteriores. El metabolito ml, que no mostró actividad antimicrobiana, estaba presente tanto en fracciones libres como unidas a proteínas. El principal residuo encontrado en los tejidos comestibles de ovejas, cerdos y pollos fue el fármaco original junto con cantidades menores del 7-hidroxi-metabolito. El único residuo detectado en la trucha fue el fármaco original. [55]

Véase también

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