La fidaxomicina , vendida bajo la marca Dificid , entre otras, es el primer miembro de una clase de antibióticos macrocíclicos de espectro estrecho llamados tiacumicinas . [3] Es un producto de fermentación obtenido del actinomiceto Dactylosporangium aurantiacum subespecie hamdenesis . [4] [5] La fidaxomicina se absorbe mínimamente en el torrente sanguíneo cuando se toma por vía oral, es bactericida y erradica selectivamente el Clostridioides difficile patógeno con relativamente poca alteración de las múltiples especies de bacterias que componen la microbiota intestinal normal y saludable . El mantenimiento de condiciones fisiológicas normales en el colon puede reducir la probabilidad de recurrencia de la infección por Clostridioides difficile . [6] [7]
Lo comercializa Merck , que adquirió Cubist Pharmaceuticals en 2015 y, a su vez, compró la empresa original, Optimer Pharmaceuticals. Se utiliza para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile , que también se conoce como diarrea asociada a Clostridioides difficile o enfermedad asociada a Clostridioides difficile (CDI), y puede convertirse en colitis por Clostridioides difficile y colitis pseudomembranosa.
La fidaxomicina está disponible en tabletas de 200 mg que se administran cada 12 horas durante una duración recomendada de 10 días. La duración total del tratamiento debe estar determinada por el estado clínico del paciente. Actualmente es uno de los antibióticos más caros aprobados para su uso. Un curso estándar cuesta más de £1350. [8]
La fidaxomicina se une y previene el movimiento de las "regiones de conmutación" de la ARN polimerasa bacteriana. El movimiento de cambio se produce durante la apertura y el cierre de la abrazadera ADN:ARN, un proceso que ocurre durante la transcripción del ARN pero que es especialmente importante en la apertura del ADN bicatenario durante el inicio de la transcripción. [9] Tiene una absorción sistémica mínima y un espectro de actividad estrecho; es activo contra bacterias Gram positivas , especialmente clostridios . El rango de concentración mínima inhibitoria (CMI) para C. difficile (ATCC 700057) es de 0,03 a 0,25 μg/ml. [4]
La vía biosintética de la fidaxomicina, también conocida como tiacumicina B, fue propuesta por primera vez en 2011 por Zhang et al. basado en la identificación y el análisis de secuencia del grupo de genes tiacumicina B tia . La biosíntesis comienza con la formación de la aglicona central, la tiacumicinona, realizada por una policétido sintasa (PKS) de tipo I codificada por los genes tiaA1-tiaA4 . El PKS se compone de un dominio de carga y ocho dominios de elongación. La formación de tiacumicinona comienza cuando el dominio de carga aciltransferasa carga propionil-CoA en el dominio de carga de la proteína portadora de acilo (ACP). Los siguientes ocho módulos amplían y adaptan el policétido utilizando malonil-CoA, metilmalonil-CoA y etilmalonil-CoA. El dominio tioesterasa final hidroliza el policétido para formar la aglicona de tiacumicinona de 18 miembros. [10] La modificación de la aglicona comienza con la oxidación en la posición C(20) por TiaP2, un citocromo P450. A esto le sigue la unión de ᴅ-noviosa en la posición OH-C(11) por la glicotransferasa TiaG1. A continuación, la glicotransferasa TiaG2 se une a la ᴅ-ramnosa en la posición OH-C(20), seguido de la unión de un éster isobutírico en la posición OH-C(4'') de la noviosa. TiaB, que codifica otra PKS de tipo I, forma un resto de ácido homoorselínico a partir de propionil-CoA y tres unidades de elongación de malonil-CoA que se acopla a la ramnosa en la posición OH-C(4') mediante TiaF, una cetoacil ACP sintasa. A esto le sigue la cloración del resto arilo por la halogenasa TiaM y la metilación de la posición OH-C(2') de la ramnosa por la metiltransferasa TiaS5. Por último, hay otra oxidación por parte del citocromo P450 TiaP1 que se oxida en la posición C(18) de la aglicona para dar tiacumicina B. [11]
La empresa informó buenos resultados en 2009, a partir de un ensayo clínico de fase III norteamericano que la comparó con vancomicina oral para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile . [12] [13] El estudio cumplió con su criterio de valoración principal de curación clínica, demostrando que la fidaxomicina no fue inferior a la vancomicina oral (92,1 % frente a 89,8 %). Además, el estudio cumplió con su criterio de valoración secundario de recurrencia: el 13,3% de los sujetos tuvo una recurrencia con fidaxomicina frente al 24,0% con vancomicina oral. El estudio también cumplió su criterio de valoración exploratorio de curación global (77,7% para fidaxomicina frente a 67,1% para vancomicina). [14] La curación clínica se definió como pacientes que no requirieron terapia adicional para el tratamiento de la infección por C. difficile dos días después de completar la medicación del estudio. La curación global se definió como pacientes que se curaron al final del tratamiento y no tuvieron una recurrencia en las siguientes cuatro semanas. [15]
Se demostró que la fidaxomicina es tan buena como el estándar de atención, la vancomicina, para tratar la infección por Clostridioides difficile en un ensayo clínico de fase III publicado en febrero de 2011. [16] Los autores también informaron significativamente menos recurrencias de infección, un problema frecuente con C. difficile y efectos secundarios de medicamentos similares.
Según un ensayo clínico multicéntrico, se informó que la fidaxomicina es bien tolerada en niños con diarrea asociada a Clostridioides difficile y tiene un perfil farmacocinético en niños similar al de los adultos. [17]
Con respecto al elevado presupuesto destinado a la fidaxomicina, una revisión sistemática de la literatura publicada en 2017 mostró que la fidaxomicina demostró ser rentable frente al metronidazol y la vancomicina en pacientes con infección por Clostridioides difficile . [18]
El 5 de abril de 2011, el medicamento obtuvo la aprobación unánime de un panel asesor de la FDA para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile [19] y obtuvo la aprobación total de la FDA el 27 de mayo de 2011. [20] A partir de enero de 2020, la fidaxomicina está aprobada por la FDA. para uso en niños de 6 meses y mayores para la diarrea asociada a C. difficile (CDAD). [21]
Los efectos secundarios más comunes informados en adultos con el uso de fidaxomicina incluyen náuseas, dolor abdominal, vómitos, anemia, neutropenia y hemorragia gastrointestinal. [21] En los niños, los efectos secundarios más comunes incluyen fiebre, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, erupción cutánea y aumento de las aminotransferasas. [21]
