La familia Bcl-2 (TC# 1.A.21) consta de una serie de proteínas conservadas evolutivamente que comparten dominios de homología Bcl-2 (BH). La familia Bcl-2 es más notable por su regulación de la apoptosis , una forma de muerte celular programada, en la mitocondria . [2] Las proteínas de la familia Bcl-2 están formadas por miembros que promueven o inhiben la apoptosis y controlan la apoptosis gobernando la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP), que es un paso clave en la vía intrínseca de la apoptosis. En 2008 se identificaron un total de 25 genes de la familia Bcl-2.
Los miembros de la familia BCL-2 regulan la apoptosis en mamíferos, reptiles, anfibios, peces y otros filos de vida metazoaria, con excepción de nematodos e insectos. [3] Su estructura y función molecular, así como la dinámica de sus proteínas , están altamente conservadas durante cientos de millones de años en formas de vida que forman tejidos. [4]
Las proteínas de la familia Bcl-2 tienen una estructura general que consiste en una hélice α hidrófoba rodeada de hélices α anfipáticas. Algunos miembros de la familia tienen dominios transmembrana en su extremo c que funcionan principalmente para localizarlos en la mitocondria.
Bcl-x(L) tiene 233 residuos de aminoacilo (aas) de largo y exhibe un único segmento α-helicoidal transmembrana putativo muy hidrofóbico (residuos 210-226) cuando está en la membrana. Los homólogos de Bcl-x incluyen las proteínas Bax (rata; 192 aas) y Bak (ratón; 208 aas), que también influyen en la apoptosis. La estructura de alta resolución de la forma monomérica soluble de Bcl-x(L) humana se ha determinado mediante cristalografía de rayos X y RMN. [6]
La estructura consta de dos hélices α centrales principalmente hidrofóbicas rodeadas por hélices anfipáticas. La disposición de las hélices α en Bcl-X(L) se asemeja a la de la toxina diftérica y las colicinas . La toxina diftérica forma un poro transmembrana y traslada el dominio catalítico tóxico al citoplasma de la célula animal. De manera similar, las colicinas forman poros en las bicapas lipídicas. Por lo tanto, la homología estructural sugiere que los miembros de la familia Bcl-2 que contienen los dominios BH1 y BH2 (Bcl-X(L) Bcl-2 y Bax) funcionan de manera similar.
Los miembros de la familia Bcl-2 comparten uno o más de los cuatro dominios característicos de homología denominados dominios de homología Bcl-2 (BH) (llamados BH1, BH2, BH3 y BH4) (ver figura). Se sabe que los dominios BH son cruciales para la función, ya que la eliminación de estos dominios mediante clonación molecular afecta las tasas de supervivencia/apoptosis. Las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, como Bcl-2 y Bcl-xL, conservan los cuatro dominios BH. Los dominios BH también sirven para subdividir las proteínas proapoptóticas Bcl-2 en aquellas con varios dominios BH (por ejemplo, Bax y Bak) o aquellas proteínas que tienen solo el dominio BH3 (por ejemplo, Bim Bid y BAD ).
Todas las proteínas que pertenecen a la familia Bcl-2 [7] contienen un dominio BH1, BH2, BH3 o BH4. Todas las proteínas antiapoptóticas contienen dominios BH1 y BH2, algunas de ellas contienen un dominio BH4 N-terminal adicional (Bcl-2, Bcl-x(L) y Bcl-w), que también se observa en algunas proteínas proapoptóticas como Bcl-x(S), Diva, Bok-L y Bok-S. Por otro lado, todas las proteínas proapoptóticas contienen un dominio BH3 necesario para la dimerización con otras proteínas de la familia Bcl-2 y crucial para su actividad asesina, algunas de ellas también contienen dominios BH1 y BH2 (Bax y Bak). El dominio BH3 también está presente en algunas proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2 o Bcl-x(L). Las tres regiones de homología Bcl-2 funcionalmente importantes (BH1, BH2 y BH3) están muy próximas espacialmente. Forman una hendidura alargada que puede proporcionar el sitio de unión para otros miembros de la familia Bcl-2.
La muerte celular regulada ( apoptosis ) es inducida por eventos como la abstinencia del factor de crecimiento y toxinas. Está controlado por reguladores, que tienen un efecto inhibidor sobre la muerte celular programada (antiapoptóticos) o bloquean el efecto protector de los inhibidores (proapoptóticos). [8] [9] Muchos virus han encontrado una manera de contrarrestar la apoptosis defensiva codificando sus propios genes anti-apoptosis evitando que sus células objetivo mueran demasiado pronto.
Bcl-x es un regulador dominante de la muerte celular programada en células de mamíferos. [10] [11] La forma larga ( Bcl-x(L) muestra actividad represora de la muerte celular, pero la isoforma corta (Bcl-x(S)) y la isoforma β (Bcl-xβ) promueven la muerte celular. Bcl "-x (L), Bcl-x (S) y Bcl-xβ son tres isoformas derivadas de empalme de ARN alternativo" .
Existen varias teorías sobre cómo la familia de genes Bcl-2 ejerce su efecto pro o antiapoptótico. Uno importante afirma que esto se logra mediante la activación o inactivación de un poro de transición de permeabilidad mitocondrial interno , que participa en la regulación del Ca 2+ de la matriz , el pH y el voltaje. También se cree que algunas proteínas de la familia Bcl-2 pueden inducir (miembros proapoptóticos) o inhibir (miembros antiapoptóticos) la liberación de citocromo c en el citosol que, una vez allí, activa la caspasa-9 y la caspasa-3, lo que lleva a a la apoptosis. Aunque Zamzami et al. sugieren que la liberación de citocromo c está mediada indirectamente por el poro PT en la membrana mitocondrial interna, [12] evidencia sólida sugiere una implicación anterior del poro MAC en la membrana externa. [13] [14]
Otra teoría sugiere que las proteínas Rho desempeñan un papel en la activación de Bcl-2, Mcl-1 y Bid. La inhibición de Rho reduce la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Mcl-1 y aumenta los niveles de proteína de Bid proapoptótico, pero no tuvo efecto sobre los niveles de Bax o FLIP. La inhibición de Rho induce la apoptosis dependiente de caspasa-9 y caspasa-3 de células endoteliales humanas cultivadas. [15]
Estas proteínas están localizadas en la membrana mitocondrial externa de la célula animal, donde se cree que forman un complejo con la porina del canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC). La interacción de Bcl-2 con VDAC1 o con péptidos derivados de VDAC3 protege contra la muerte celular al inhibir la liberación de citocromo c. Se demostró una interacción directa de Bcl-2 con VDAC purificado reconstituido con bicapa, con Bcl-2 disminuyendo la conductancia del canal. [dieciséis]
Dentro de las mitocondrias hay factores apoptogénicos (citocromo c, homólogo de Smac/Diablo , Omi) que, si se liberan, activan a los ejecutores de la apoptosis, las caspasas . [17] Dependiendo de su función, una vez activadas, las proteínas Bcl-2 promueven la liberación de estos factores o los mantienen secuestrados en las mitocondrias. Mientras que el Bak y/o Bax proapoptótico activado formaría MAC y mediaría la liberación de citocromo c, el Bcl-2 antiapoptótico lo bloquearía, posiblemente mediante la inhibición de Bax y/o Bak. [18]
Las proteínas de la familia Bcl-2 también están presentes en la envoltura perinuclear y están ampliamente distribuidas en muchos tejidos corporales. Se ha documentado su capacidad para formar poros oligoméricos en bicapas lipídicas artificiales, pero la importancia fisiológica de la formación de poros no está clara. Cada una de estas proteínas tiene propiedades distintivas, incluido cierto grado de selectividad iónica. [19]
La reacción de transporte generalizada propuesta para los miembros oligoméricos de la familia Bcl-2 incluidos en membranas es:
El subconjunto exclusivo de BH3 de la familia de proteínas Bcl-2 contiene un solo dominio BH3. Los miembros exclusivos de BH3 desempeñan un papel clave en la promoción de la apoptosis. Los miembros de la familia exclusivos de BH3 son Bim, Bid, BAD y otros. Varios estímulos apoptóticos inducen la expresión y/o activación de miembros específicos de la familia de BH3 únicamente, que se translocan a las mitocondrias e inician la apoptosis dependiente de Bax/Bak. [20]
Las proteínas que se sabe que contienen estos dominios incluyen Bcl-2 de vertebrados (isoformas alfa y beta) y Bcl-x (isoformas Bcl-x (L).
A partir de esta edición, este artículo utiliza contenido de "1.A.21 The Bcl-2 (Bcl-2) Family" , que tiene una licencia que permite la reutilización bajo la licencia Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported , pero no bajo la GFDL . Se deben seguir todos los términos relevantes.