La estreptogramina B es un subgrupo de la familia de antibióticos de las estreptograminas . Estos productos naturales son hexa- o hepta depsipéptidos cíclicos producidos por varios miembros del género de bacterias Streptomyces . Muchos de los miembros de las estreptograminas reportados en la literatura tienen la misma estructura y diferentes nombres; por ejemplo, pristinamicina IA = vernamicina Bα = mikamicina B = osteogricina B. [1]
La biosíntesis de la estreptogramina B se lleva a cabo mediante enzimas multifuncionales de gran tamaño llamadas sintetasas de péptidos no ribosómicos (NRPS). En el sistema NRPS, cada aminoácido se activa como un aminoaciladenilato y se une a la enzima como un tioéster con un grupo fosfopanteteinilo. Luego se produce una reacción de elongación mediante la transferencia del carboxilo activado al grupo amino del siguiente aminoácido, ejecutando así la condensación gradual de N a C.
Los NRPS contienen varios módulos en un único polipéptido. Cada uno de estos módulos puede catalizar la activación, la condensación y una reacción de modificación específica de un tipo de aminoácido. [2] Un módulo de elongación típico consta de un dominio de adenilación (A), un dominio de proteína transportadora de peptidilos (PCP) y un dominio de condensación (C). Pueden estar presentes otros dominios que son responsables de las modificaciones de los residuos, como el dominio de epimerización (E) y el dominio de N-metiltransferasa (MT). El dominio responsable de la terminación es el dominio de tioesterasa (TE) ubicado en el módulo final. [3]
La composición general de aminoácidos de la estreptogramina B consiste en: ácido 3-hidroxipicolínico, L-treonina, ácido D-aminobutírico, L-prolina, 4-N,N-(dimetilamino)-L-fenilalanina, ácido 4-oxo-L-pipecólico y fenilglicina .
Las estreptograminas A y B inhiben sinérgicamente el crecimiento celular de las bacterias grampositivas y menos aún de las gramnegativas al inhibir la síntesis de proteínas, pero por separado son bacteriostáticas. El objetivo molecular de las estreptograminas es el ARNr 23S. Tanto la estreptogramina A como la B se unen al sitio de unión P de la subunidad 50S del ribosoma. La unión de la estreptogramina de tipo A provoca un cambio conformacional en la subunidad 50S, lo que aumenta la actividad de la estreptogramina de tipo B en 100 veces. La estreptogramina B impide la elongación de las cadenas proteicas y provoca la liberación de péptidos incompletos. [1]
Los antibióticos estreptogramínicos se identificaron hace casi 50 años, pero recién ahora se han utilizado en la práctica clínica como consecuencia del aumento de bacterias resistentes a múltiples fármacos . Presentan una baja solubilidad en solución acuosa, lo que ha limitado su uso clínico; sin embargo, los productos naturales todavía se utilizan como aditivos alimentarios en la agricultura. [4]
Los químicos medicinales de Rhône-Poulenc trabajaron en la preparación de derivados semisintéticos, solubles en agua, de la pristinamicina IA (estreptogramina tipo B) y la pristinamicina IIA (estreptogramina tipo A) dando lugar a la quinupristina y la dalfopristina , respectivamente, que, cuando se administran en una proporción de 3:7, comprenden el fármaco Synercid aprobado por la FDA en 1999. [ 1 ]