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Pridopidina

La pridopidina (nombre clave de desarrollo PL-101 ) es un fármaco en investigación de moléculas pequeñas que se administra por vía oral. La pridopidina es un agonista selectivo y potente del receptor Sigma-1 . Prilenia Therapeutics lo está desarrollando y actualmente se encuentra en la última etapa de desarrollo clínico para la enfermedad de Huntington (EH) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Mecanismo de acción

La pridopidina actúa uniéndose a una proteína intracelular llamada receptor Sigma-1 (S1R) y activándola, ubicada en la membrana asociada a las mitocondrias (MAM) del retículo endoplasmático (RE). El S1R regula procesos celulares clave que son cruciales para la salud y la supervivencia neuronal. La activación selectiva del S1R es un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y del desarrollo neurológico.

La activación del S1R por pridopidina demuestra efectos neuroprotectores en numerosos modelos de enfermedades neurodegenerativas, incluidas la EH, la ELA, el glaucoma, la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA). [1] [2] [3]  

La pridopidina exhibe un efecto neuroprotector contra la muerte celular inducida por huntingtina mutante (mHTT) en neuronas primarias de HD de ratón y iPSC de HD humanas. [4] Restaura la plasticidad sináptica deteriorada en neuronas de HD, [5] mejora la función mitocondrial, [6] regula positivamente el transporte y la secreción de BDNF, reduce el estrés del RE y restaura las anomalías de las espinas dendríticas en modelos de HD y EA. [7] [8] [9] [10] En modelos de ELA, la pridopidina protege la conectividad neurona-músculo y restaura la integridad y contractilidad muscular. [1] Estos efectos beneficiosos están mediados exclusivamente por el S1R, ya que la eliminación de este gen o la inhibición selectiva de su función anulan por completo los efectos beneficiosos de la pridopidina.

Inicialmente, se postuló que el objetivo principal de la pridopidina eran los receptores de dopamina D2/D3. Sin embargo, los ensayos de unión in vitro muestran que la pridopidina tiene una alta afinidad por el S1R y una baja afinidad por otros objetivos, incluidos los receptores de dopamina D2/D3, el receptor adrenérgico a2C y el receptor Sigma-2. [11] Además, los estudios de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) in vivo en ratas y humanos demostraron una ocupación selectiva y robusta del S1R, con una ocupación nula o insignificante de los receptores D2/D3 . [12] [13]

Posibles indicaciones

Enfermedad de Huntington (EH)

La EH es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y mortal causada por una mutación en el gen Huntingtin (repetición CAG expandida >35). La enfermedad se caracteriza por anomalías motoras progresivas, deterioro cognitivo y síntomas psiquiátricos y conductuales. [14] La EH de inicio en la edad adulta suele comenzar entre los 35 y 45 años de edad. Después de su aparición, los resultados motores, cognitivos y funcionales disminuyen de manera constante durante 15 a 20 años, lo que finalmente conduce a un estado de incapacidad profunda y la muerte. La enfermedad se hereda de manera autosómica dominante y, por lo tanto, cada hijo de un padre con EH tiene una probabilidad del 50% de heredar el gen mutado de la EH. [15] Para los pacientes y sus familias, mantener la capacidad funcional es vital, ya que se traduce en la capacidad del paciente para mantener su ocupación, continuar manejando su vida diaria y vivir de manera independiente. [16] [17]

Un metaanálisis de cuatro ensayos controlados aleatorizados (ECA) en los que participaron 1.130 pacientes (816 en el grupo de pridopidina y 314 en el grupo placebo ) determinó que la pridopidina produjo una leve mejoría, aunque no estadísticamente significativa, de los síntomas motores generales, medidos mediante la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington (Unified Huntington's Disease Rating Scale Total Motor Score), en comparación con placebo. Sin embargo, el fármaco mejoró significativamente los movimientos voluntarios, como lo indica la Escala Modificada de Calificación Motora. [18] La pridopidina fue generalmente bien tolerada, sin diferencias significativas en los eventos adversos o eventos adversos graves en comparación con placebo. Los hallazgos sugieren que la pridopidina tiene potencial para tratar los síntomas motores en la EH, con un perfil de seguridad favorable, lo que justifica la realización de más ensayos clínicos para confirmar sus beneficios. [18]

Esclerosis lateral amiotrófica

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y devastadora que se caracteriza por la degeneración de las neuronas motoras superiores e inferiores. Con el tiempo, esta pérdida progresiva de la función motora lleva a la pérdida de la capacidad de hablar, comer, moverse y, finalmente, respirar. [19]

En 2019, el Centro Sean M. Healey & AMG para ELA del Hospital General de Massachusetts seleccionó la pridopidina como uno de los primeros tratamientos innovadores potenciales que se evaluarían en el primer ensayo de plataforma en ELA [19] − , [20] destinado a acelerar los ensayos clínicos en ELA. El primer paciente en el régimen de pridopidina se inscribió en diciembre de 2020 (NCT04615923). El estudio inscribirá a 160 pacientes en cada régimen con una aleatorización de 3:1 (120 pacientes que serán tratados con pridopidina y 40 pacientes tratados con placebo, diariamente durante 24 semanas).

Referencias

  1. ^ ab Ionescu A, Gradus T, Altman T, Maimon R, Saraf Avraham N, Geva M, et al. (Marzo de 2019). "Dirigirse al receptor Sigma-1 mediante pridopidina mejora las características centrales de la patología de ELA en un modelo SOD1G93A". Muerte celular y enfermedad . 10 (3): 210. doi :10.1038/s41419-019-1451-2. PMC  6397200 . PMID  30824685.
  2. ^ Geva M, Gershoni-Emek N, Naia L, Ly P, Mota S, Rego AC, et al. (noviembre de 2021). "Neuroprotección de las células ganglionares de la retina por el agonista del receptor sigma-1 pridopidina en modelos de glaucoma experimental". Scientific Reports . 11 (1): 21975. Bibcode :2021NatSR..1121975G. doi :10.1038/s41598-021-01077-w. PMC 8578336 . PMID  34753986. 
  3. ^ Francardo V, Geva M, Bez F, Denis Q, Steiner L, Hayden MR, et al. (abril de 2019). "La pridopidina induce la neurorrestauración funcional a través del receptor Sigma-1 en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson". Neurotherapeutics . 16 (2): 465–479. doi :10.1007/s13311-018-00699-9. PMC 6554374 . PMID  30756361. 
  4. ^ Eddings CR, Arbez N, Akimov S, Geva M, Hayden MR, Ross CA (septiembre de 2019). "La pridopidina protege a las neuronas de la toxicidad de la huntingtina mutante a través del receptor sigma-1". Neurobiología de la enfermedad . 129 : 118–129. doi :10.1016/j.nbd.2019.05.009. PMC 6996243 . PMID  31108174. 
  5. ^ Smith-Dijak AI, Nassrallah WB, Zhang LY, Geva M, Hayden MR, Raymond LA (2019). "Deterioro y restauración de la plasticidad homeostática en neuronas corticales cultivadas de un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington". Frontiers in Cellular Neuroscience . 13 : 209. doi : 10.3389/fncel.2019.00209 . PMC 6532531 . PMID  31156395. 
  6. ^ Naia L, Ly P, Mota SI, Lopes C, Maranga C, Coelho P, et al. (abril de 2021). "El receptor Sigma-1 media el rescate de la función mitocondrial por pridopidina en modelos de enfermedad de Huntington". Neuroterapéutica . 18 (2): 1017–1038. doi :10.1007/s13311-021-01022-9. PMC 8423985 . PMID  33797036. 
  7. ^ Ryskamp D, Wu J, Geva M, Kusko R, Grossman I, Hayden M, et al. (enero de 2017). "El receptor sigma-1 media los efectos beneficiosos de la pridopidina en un modelo murino de la enfermedad de Huntington". Neurobiología de la enfermedad . 97 (Pt A): 46–59. doi :10.1016/j.nbd.2016.10.006. PMC 5214572 . PMID  27818324. 
  8. ^ Ryskamp D, Wu L, Wu J, Kim D, Rammes G, Geva M, et al. (abril de 2019). "La pridopidina estabiliza las espinas de los hongos en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer al actuar sobre el receptor sigma-1". Neurobiología de la enfermedad . 124 : 489–504. doi :10.1016/j.nbd.2018.12.022. PMC 6363865 . PMID  30594810. 
  9. ^ Shenkman M, Geva M, Gershoni-Emek N, Hayden MR, Lederkremer GZ (julio de 2021). "La pridopidina reduce el estrés del retículo endoplásmico inducido por huntingtina mutante mediante la modulación del receptor Sigma-1". Journal of Neurochemistry . 158 (2): 467–481. doi : 10.1111/jnc.15366 . PMID  33871049. S2CID  233300408.
  10. ^ Geva M, Kusko R, Soares H, Fowler KD, Birnberg T, Barash S, et al. (septiembre de 2016). "La pridopidina activa las vías neuroprotectoras deterioradas en la enfermedad de Huntington". Genética molecular humana . 25 (18): 3975–3987. doi :10.1093/hmg/ddw238. PMC 5291233. PMID  27466197 . 
  11. ^ Johnston TH, Geva M, Steiner L, Orbach A, Papapetropoulos S, Savola JM, et al. (mayo de 2019). "La pridopidina, un compuesto listo para su uso clínico, reduce la discinesia inducida por 3,4-dihidroxifenilalanina en macacos parkinsonianos". Trastornos del movimiento . 34 (5): 708–716. doi :10.1002/mds.27565. PMID  30575996. S2CID  58587757.
  12. ^ Grachev ID, Meyer PM, Becker GA, Bronzel M, Marsteller D, Pastino G, et al. (abril de 2021). "Ocupación de pridopidina en los receptores de dopamina D2/D3 y Sigma-1 en voluntarios sanos y pacientes con enfermedad de Huntington: un estudio PET con [18F] fluspidina y [18F] fallypride". Revista Europea de Medicina Nuclear e Imágenes Moleculares . 48 (4): 1103–1115. doi :10.1007/s00259-020-05030-3. PMC 8041674 . PMID  32995944. 
  13. ^ Sahlholm K, Sijbesma JW, Maas B, Kwizera C, Marcellino D, Ramakrishnan NK, et al. (septiembre de 2015). "La pridopidina ocupa selectivamente los receptores sigma-1 en lugar de los receptores de dopamina D2 en dosis conductualmente activas". Psicofarmacología . 232 (18): 3443–3453. doi :10.1007/s00213-015-3997-8. PMC 4537502 . PMID  26159455. 
  14. ^ McColgan P, Tabrizi SJ (enero de 2018). "Enfermedad de Huntington: una revisión clínica". Revista Europea de Neurología . 25 (1): 24–34. doi : 10.1111/ene.13413 . PMID  28817209. S2CID  24764480.
  15. ^ "Un gen novedoso que contiene una repetición de trinucleótidos que se expande y es inestable en los cromosomas de la enfermedad de Huntington. El Huntington's Disease Collaborative Research Group". Cell . 72 (6): 971–983. Marzo de 1993. doi :10.1016/0092-8674(93)90585-e. hdl : 2027.42/30901 . PMID  8458085. S2CID  802885.
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  18. ^ ab Asla MM, Nawar AA, Abdelsalam A, Elsayed E, Rizk MA, Hussein MA, et al. (enero de 2022). "La eficacia y seguridad de la pridopidina en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Huntington: una revisión sistemática y un metanálisis". Práctica clínica de los trastornos del movimiento . 9 (1): 20–30. doi :10.1002/mdc3.13357. PMC 8721839 . PMID  35005061. 
  19. ^ ab Verma A (25 de julio de 2021). "Manifestaciones clínicas y tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica". En Araki T (ed.). Esclerosis lateral amiotrófica . Exon Publications. págs. 1–14. doi :10.36255/exonpublications.amyotrophiclateralsclerosis.management.2021. ISBN 978-0-645-00177-8. Número de identificación personal  34473441. Número de identificación personal  237727438.
  20. ^ "Sean M. Healey y el Centro AMG para ELA en el Hospital General de Massachusetts lanzan el primer ensayo de plataforma para ELA con cinco medicamentos prometedores". Hospital General de Massachusetts . Consultado el 6 de diciembre de 2021 .