Los alelos letales (también denominados letales o letales ) son alelos que causan la muerte del organismo que los porta. Suelen ser el resultado de mutaciones en genes que son esenciales para el crecimiento o el desarrollo. [1] Los alelos letales pueden ser recesivos, dominantes o condicionales según el gen o los genes implicados.
Los alelos letales pueden ser embrionariamente letales, en cuyo caso el feto nunca llegará a término, o pueden ser letales perinatalmente o postnatalmente después de un período prolongado de desarrollo aparentemente normal. Los alelos embrionariamente letales son causa de patrones de herencia no mendelianos , como la observación de rasgos en una proporción de 2:1.
Los alelos letales fueron descubiertos por primera vez por Lucien Cuénot en 1905 mientras estudiaba la herencia del color del pelaje en ratones. El gen agouti en ratones es en gran parte responsable de determinar el color del pelaje. El alelo de tipo salvaje produce una mezcla de pigmentación amarilla y negra en cada pelo del ratón. Esta mezcla de amarillo y negro puede denominarse "color agutí". [3] Uno de los alelos mutantes del gen agouti da como resultado ratones con un color mucho más claro y amarillento. Cuando estos ratones amarillos se cruzaron con ratones de tipo salvaje homocigotos , se obtuvo una proporción 1:1 de crías amarillas y gris oscuro. Esto indicó que la mutación amarilla es dominante y todos los ratones amarillos parentales eran heterocigotos para el alelo mutante.
Al cruzar dos ratones amarillos, Cuénot esperaba observar una proporción mendeliana habitual de 1:2:1 entre ratones agutí homocigotos y ratones amarillos heterocigotos y ratones amarillos homocigotos. En cambio, siempre observó una proporción de 1:2 entre ratones agutí y ratones amarillos. No pudo producir ningún ratón que fuera homocigoto para el alelo agutí amarillo.
No fue hasta 1910 que WE Castle y CC Little confirmaron el trabajo de Cuénot, demostrando además que una cuarta parte de la descendencia moría durante el desarrollo embrionario. Este fue el primer ejemplo documentado de un alelo letal recesivo.
Un par de alelos idénticos que están presentes en un organismo y que finalmente provocan la muerte de dicho organismo se denominan alelos letales recesivos. Aunque los alelos letales recesivos pueden codificar rasgos dominantes o recesivos , solo son letales en la condición homocigótica.
Los heterocigotos a veces mostrarán una forma de fenotipo enfermo, como en el caso de la acondroplasia . [4] Se puede tolerar un alelo letal mutante, pero tener dos resulta en muerte. En el caso de la acondroplasia homocigótica, la muerte ocurre casi invariablemente antes del nacimiento o en el período perinatal. No todos los heterocigotos para alelos letales recesivos mostrarán un fenotipo mutante , como es el caso de los portadores de fibrosis quística . Si dos portadores de fibrosis quística tienen hijos, tienen un 25 por ciento de posibilidades de producir descendencia que tenga dos copias del alelo letal, lo que eventualmente resultará en la muerte del niño. [5] Otro ejemplo son las mutaciones BRCA; heredar un alelo BRCA defectuoso resulta en un riesgo mucho mayor de cáncer de mama y cáncer de ovario , mientras que heredar ambos alelos defectuosos resultará en una forma grave de anemia de Fanconi (FA-S para BRCA1, FA-D1 para BRCA2) que es embrionariamente letal en la mayoría de los casos. Los sobrevivientes de mutaciones BRCA homocigóticas o bialélicas casi nunca sobreviven hasta la edad adulta. [6] En los casos vivos, heredar ambas mutaciones lleva a un pronóstico grave en el que la supervivencia casi nunca se extiende más allá de la niñez. [7]
Otro ejemplo de un alelo letal recesivo se da en el gato Manx . Los gatos Manx poseen una mutación heterocigótica que da como resultado una cola acortada o faltante. Los cruces de dos gatos Manx heterocigotos dan como resultado que dos tercios de la descendencia superviviente muestren el fenotipo de cola acortada heterocigótica, y un tercio de la descendencia superviviente con una longitud de cola normal que sea homocigótica para un alelo normal. La descendencia homocigótica para el alelo mutante no puede sobrevivir al nacimiento y, por lo tanto, no se observa en estos cruces. [8]
Los alelos que sólo necesitan estar presentes en una copia en un organismo para ser fatales se denominan alelos letales dominantes. Estos alelos no se encuentran comúnmente en las poblaciones porque generalmente resultan en la muerte de un organismo antes de que pueda transmitir su alelo letal a su descendencia. [4] Un ejemplo en humanos de un alelo letal dominante es la enfermedad de Huntington, un trastorno neurodegenerativo poco común que finalmente resulta en la muerte. Sin embargo, debido a su aparición tardía (es decir, a menudo después de que ya se haya producido la reproducción), es capaz de mantenerse en las poblaciones. Una persona presenta la enfermedad de Huntington cuando es portadora de una sola copia de un alelo de Huntington expandido en repeticiones en el cromosoma 4. [9]
Los alelos que solo son letales en respuesta a algún factor ambiental se denominan letales condicionales. Un ejemplo de un alelo letal condicional es el favismo , una afección hereditaria ligada al sexo que hace que el portador desarrolle anemia hemolítica cuando come habas . [4]
Una infección de una célula huésped de E. coli por un mutante letal condicional sensible a la temperatura (ts) del bacteriófago (fago) T4 a una temperatura restrictiva alta conduce a la falta de producción de fagos viables. Sin embargo, el crecimiento de tales mutantes todavía puede ocurrir a una temperatura más baja. Dichos mutantes ts condicionalmente letales se han utilizado para identificar y caracterizar la función de muchos de los genes del fago. [10] Por lo tanto, los genes empleados en la reparación de daños en el ADN se identificaron utilizando mutantes ts, [11] [12] así como los genes que afectan la recombinación genética . [13] [14] Por ejemplo, el crecimiento de un mutante de reparación de ADN ts a una temperatura intermedia permitirá que se produzca algún fago de progenie. Sin embargo, si ese mutante ts se irradia con luz UV, su supervivencia se reducirá más fuertemente en comparación con la reducción de supervivencia del fago T4 de tipo salvaje irradiado. Además, también se aislaron mutantes letales condicionales sensibles al frío capaces de crecer a altas temperaturas, pero incapaces de crecer a bajas temperaturas, en el fago T4. [15] Estos mutantes letales condicionales sensibles al frío también definieron un conjunto de genes de fagos. Otra clase de mutantes letales condicionales del fago T4, llamados mutantes ámbar , pueden crecer en algunas cepas de E. coli pero no en otras. [10] [16] [17] Estos mutantes también se utilizaron para identificar y caracterizar inicialmente muchos de los genes del fago T4 , incluidos los genes cuyas proteínas codificadas funcionan en la reparación del ADN , la recombinación genética , la replicación del ADN y la morfogénesis molecular . Además, se encontró que una mutación ámbar produce un "codón sin sentido" dentro de un gen que causa la terminación de la cadena polipeptídica durante la traducción . Este hallazgo proporcionó información sobre un aspecto significativo del código genético .