Entrectinib , comercializado bajo la marca Rozlytrek , es un medicamento contra el cáncer que se utiliza para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas ROS1-positivo y los tumores sólidos con fusión NTRK positiva. [5] Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (TKI), de las quinasas del receptor de tropomiosina (TRK) A, B y C, del oncogén C-ros 1 ( ROS1 ) y de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). [5]
Los efectos secundarios más comunes incluyen cansancio, estreñimiento, disgeusia (alteraciones del gusto), edema (hinchazón con retención de líquidos), mareos , diarrea , náuseas (sensación de malestar), disestesia (sensación desagradable y anormal al tacto), disnea (dificultad para respirar), anemia (recuento bajo de glóbulos rojos), aumento de peso, aumento de creatinina en sangre (posible signo de problemas renales), dolor, trastornos cognitivos (problemas con la capacidad de pensar, aprender y recordar), vómitos, tos y fiebre. [6] [8]
Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2019, [8] [9] [10] en Australia en mayo de 2020, [1] y en la Unión Europea en julio de 2020. [6]
En los EE. UU., el entrectinib está indicado para tratar a pacientes cuyos cánceres son ROS1-positivos (tienen una característica genética específica (biomarcador)). [5] Se debe utilizar en aquellos con tumores sólidos que: [11]
Entrectinib no está aprobado para su uso en menores de doce años. [5] [6] [11]
En la Unión Europea, el entrectinib como monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes de doce años de edad o más con tumores sólidos que expresan una fusión del gen de la quinasa del receptor de tirosina neurotrófica (NTRK), [6]
También está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado, positivo para ROS1, no tratados previamente con inhibidores de ROS1. [6]
Los efectos secundarios comunes del entrectinib incluyen fatiga, estreñimiento, disgeusia, edema, mareos, diarrea, náuseas, disestesia, disnea, mialgia, deterioro cognitivo, aumento de peso, tos, vómitos, fiebre, artralgia y trastornos de la visión. [8]
Los efectos secundarios más graves del entrectinib son insuficiencia cardíaca congestiva, efectos sobre el sistema nervioso central, fracturas esqueléticas, hepatotoxicidad, hiperuricemia, prolongación del intervalo QT y trastornos de la visión. [8]
En los EE. UU., entrectinib tiene la designación de medicamento huérfano y la designación de enfermedad pediátrica rara para el tratamiento del neuroblastoma y la designación de medicamento huérfano para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) positivo para TrkA, TrkB, TrkC, ROS1 y ALK y el cáncer colorrectal metastásico (CCRm). [12] [ verificación fallida ] Tiene una designación huérfana de la UE para el neuroblastoma. [13] La FDA aprobó entrectinib para personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, positivo para ROS1 y tumores sólidos con fusión del gen NTRK positiva. [14] Es el primer tratamiento aprobado por la FDA diseñado para atacar tanto a ROS1 como a NTRK que también muestra respuesta en el cáncer que se ha propagado al cerebro. [15] En junio de 2019, el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (MHLW) aprobó el agente para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos recurrentes avanzados con fusión NTRK positiva. [16]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el entrectinib basándose en la evidencia de cuatro ensayos clínicos de 355 pacientes con diversos tipos de tumores sólidos: Ensayo 1 (EudraCT 2012-000148-88), Ensayo 2 (NCT02097810), Ensayo 3 (NCT02568267), [17] y Ensayo 4 (NCT02650401). [18] Los ensayos se llevaron a cabo en los Estados Unidos, Europa y la región de Asia y el Pacífico. [18] [11]
La FDA otorgó a entrectinib la aprobación acelerada, revisión prioritaria , terapia innovadora y designación de medicamento huérfano . [8] La aprobación de Rozlytrek fue otorgada a Genentech, Inc. [8]
El proceso de tumorigénesis frecuentemente involucra eventos de activación de la proteína quinasa, que pueden resultar de mutaciones o reordenamientos cromosómicos. [19] [20] Los reordenamientos genéticos, que conducen a la expresión de receptores de tirosina quinasa de fusión activados constitutivamente , se han identificado cada vez más como una característica común de las neoplasias malignas en las últimas tres décadas, y se ha demostrado el éxito utilizando estos reordenamientos como objetivos para el desarrollo de fármacos. [20] [21]
La expresión de tales fusiones genéticas en un tumor puede crear un fenómeno denominado " adicción a los oncogenes " en el que el tumor se vuelve dependiente de la señalización de la vía de la quinasa aberrante, lo que hace que su supervivencia y proliferación continua sean exquisitamente sensibles a la inhibición dirigida con fármacos inhibidores de la tirosina quinasa de moléculas pequeñas. [20] Se puede demostrar, en la mayoría de los casos, que la expresión de las proteínas codificadas por estos genes de fusión de la tirosina quinasa funciona de forma independiente como impulsores oncogénicos, capaces de activar vías críticas posteriores implicadas en el fenotipo maligno, lo que da como resultado la transformación de células in vitro . [20] Algunas de las quinasas más importantes que se ha demostrado que sufren reordenamiento en los cánceres humanos incluyen la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), la quinasa ROS1 y las quinasas de tirosina del receptor neurotrófico (NTRK). [20] [21] [22] [23]
Entrectinib es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa con especificidad, en concentraciones nanomolares bajas, para las tres proteínas Trk (codificadas por los genes NTRK1, 2 y 3 , respectivamente), así como para las tirosina quinasas de los receptores ROS1 y ALK. [24] El fármaco se administra por vía oral, una vez al día, y se está estudiando [ ¿cuándo? ] en pacientes cuyos tumores han demostrado tener fusiones en NTRK1/2/3, ALK o ROS1 . [25] Como inhibidor de ROS1, entrectinib ha demostrado en estudios antiproliferativos celulares tener una potencia 36 veces mayor contra ROS1 en comparación con otro inhibidor de ROS1 disponible comercialmente, el crizotinib. [26]
Entrectinib también ha demostrado eficacia in vitro contra posibles mutaciones de resistencia a los inhibidores de Trk, como NTRK1 F589L, NTRK1 V573M, NTRK1 G667S. [26]
Entrectinib se está probando actualmente [¿ cuándo? ] en un ensayo clínico global de fase II llamado STARTRK-2. [17] Los resultados provisionales de dos ensayos de fase 1 en curso se informaron en la Conferencia de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer de 2016 (AACR) en abril de 2016: [26] entre los pacientes tratados con entrectinib, cuatro pacientes tenían tumores que albergaban fusiones NTRK, incluidos pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer colorrectal metastásico , cáncer de glándulas salivales y astrocitoma. [ cita requerida ]
Los resultados preliminares observados con entrectinib en los estudios de fase I de pacientes con fusiones NTRK/ROS1/ALK han llevado al inicio de un estudio de fase II abierto, multicéntrico, global [17] para examinar el uso de entrectinib en pacientes que tienen tumores con estos reordenamientos genéticos. El estudio inscribirá a cualquier paciente con un tumor sólido que tenga evidencia de una fusión NTRK/ROS1/ALK, suponiendo que el paciente cumpla con todos los demás criterios de inclusión. Ejemplos de tales tipos de tumores incluyen NSCLC , mCRC , cáncer de glándulas salivales , sarcoma , melanoma , cáncer de tiroides , glioblastoma , astrocitoma , colangiocarcinoma , linfoma y otros. [ cita requerida ]
Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2019, [10] y en Australia en mayo de 2020. [1]
Las investigaciones sobre entrectinib fueron realizadas por Ignyta Pharmaceuticals. [28] El 21 de diciembre de 2017, Roche anunció sus planes de comprar Ignyta por 1.700 millones de dólares. [29]
Entrectinib es la denominación común internacional (DCI). [30]
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