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Enlace de hidrógeno

Modelo de enlaces de hidrógeno (1) entre moléculas de agua
Imagen AFM de moléculas de diimida naftalenotetracarboxílica sobre silicio con terminación en plata, interactuando a través de enlaces de hidrógeno, tomada a 77 K. [1] (los "enlaces de hidrógeno" en la imagen superior están exagerados por artefactos de la técnica de obtención de imágenes. [2] [3] [4] )

En química , un enlace de hidrógeno (o enlace de H ) es principalmente una fuerza electrostática de atracción entre un átomo de hidrógeno (H) que está unido covalentemente a un átomo o grupo "donante" más electronegativo (Dn), y otro átomo electronegativo que lleva un par solitario de electrones: el aceptor del enlace de hidrógeno (Ac). Un sistema de interacción de este tipo se denota generalmente Dn−H···Ac , donde la línea continua denota un enlace covalente polar y la línea punteada o discontinua indica el enlace de hidrógeno. [5] Los átomos donantes y aceptores más frecuentes son los elementos del período 2 nitrógeno (N), oxígeno (O) y flúor (F).

Los enlaces de hidrógeno pueden ser intermoleculares (que se producen entre moléculas separadas) o intramoleculares (que se producen entre partes de la misma molécula). [6] [7] [8] [9] La energía de un enlace de hidrógeno depende de la geometría, el entorno y la naturaleza de los átomos donantes y aceptores específicos y puede variar entre 1 y 40 kcal/mol. [10] Esto los hace algo más fuertes que una interacción de van der Waals y más débiles que los enlaces totalmente covalentes o iónicos . Este tipo de enlace puede ocurrir en moléculas inorgánicas como el agua y en moléculas orgánicas como el ADN y las proteínas. Los enlaces de hidrógeno son responsables de mantener unidos materiales como el papel y la lana afieltrada , y de hacer que hojas de papel separadas se peguen entre sí después de mojarse y secarse posteriormente.

El enlace de hidrógeno también es responsable de muchas de las propiedades físicas y químicas de los compuestos de N, O y F que parecen inusuales en comparación con otras estructuras similares. En particular, el enlace de hidrógeno intermolecular es responsable del alto punto de ebullición del agua (100 °C) en comparación con los otros hidruros del grupo 16 que tienen enlaces de hidrógeno mucho más débiles. [11] El enlace de hidrógeno intramolecular es en parte responsable de las estructuras secundarias y terciarias de las proteínas y los ácidos nucleicos .

Vinculación

Un ejemplo de enlace de hidrógeno intermolecular en un complejo dímero autoensamblado . [12] Los enlaces de hidrógeno están representados por líneas de puntos.
El enlace de hidrógeno intramolecular en acetilacetona ayuda a estabilizar el tautómero enol .

Definiciones y características generales

En un enlace de hidrógeno, el átomo electronegativo que no está unido covalentemente al hidrógeno se denomina aceptor de protones, mientras que el que está unido covalentemente al hidrógeno se denomina donador de protones. Esta nomenclatura es recomendada por la IUPAC. [5] El hidrógeno del donador es prótico y, por lo tanto, puede actuar como un ácido de Lewis y el aceptor es la base de Lewis. Los enlaces de hidrógeno se representan como un sistema H···Y , donde los puntos representan el enlace de hidrógeno. Los líquidos que presentan enlaces de hidrógeno (como el agua) se denominan líquidos asociados . [ cita requerida ]

Ejemplos de grupos donantes de enlaces de hidrógeno (donadores) y grupos aceptores de enlaces de hidrógeno (aceptores)
Dímero cíclico del ácido acético; las líneas discontinuas verdes representan enlaces de hidrógeno.

Los enlaces de hidrógeno surgen de una combinación de electrostática (interacciones multipolo-multipolo y multipolo-multipolo inducido), covalencia (transferencia de carga por superposición orbital) y dispersión ( fuerzas de London ). [5]

En los enlaces de hidrógeno más débiles, [13] los átomos de hidrógeno tienden a unirse a elementos como el azufre (S) o el cloro (Cl); incluso el carbono (C) puede servir como donante, en particular cuando el carbono o uno de sus vecinos es electronegativo (por ejemplo, en cloroformo, aldehídos y acetilenos terminales). [14] [15] Poco a poco, se reconoció que hay muchos ejemplos de enlaces de hidrógeno más débiles que involucran a donantes distintos de N, O o F y/o aceptor Ac con electronegatividad cercana a la del hidrógeno (en lugar de ser mucho más electronegativos). Aunque débiles (≈1 kcal/mol), las interacciones de enlaces de hidrógeno "no tradicionales" son omnipresentes e influyen en las estructuras de muchos tipos de materiales. [ cita requerida ]

La definición de enlace de hidrógeno se ha ampliado gradualmente con el tiempo para incluir estas interacciones atractivas más débiles. En 2011, un grupo de trabajo de la IUPAC recomendó una definición moderna basada en evidencia del enlace de hidrógeno, que se publicó en la revista Pure and Applied Chemistry de la IUPAC . Esta definición especifica:

El enlace de hidrógeno es una interacción atractiva entre un átomo de hidrógeno de una molécula o un fragmento molecular X−H en el que X es más electronegativo que H, y un átomo o un grupo de átomos de la misma u otra molécula, en la que hay evidencia de formación de enlace. [16]

Fuerza de unión

Los enlaces de hidrógeno pueden variar en fuerza desde débiles (1–2 kJ/mol) a fuertes (161,5 kJ/mol en el ion bifluoruro , HF−2). [17] [18] Las entalpías típicas en vapor incluyen: [19]

La fuerza de los enlaces de hidrógeno intermoleculares se evalúa con mayor frecuencia mediante mediciones de equilibrios entre moléculas que contienen unidades donadoras y/o aceptoras, con mayor frecuencia en solución. [21] La fuerza de los enlaces de hidrógeno intramoleculares se puede estudiar con equilibrios entre confórmeros con y sin enlaces de hidrógeno. El método más importante para la identificación de enlaces de hidrógeno también en moléculas complicadas es la cristalografía , a veces también la espectroscopia de RMN. Los detalles estructurales, en particular las distancias entre donador y aceptor que son menores que la suma de los radios de van der Waals, se pueden tomar como indicación de la fuerza del enlace de hidrógeno. Un esquema da la siguiente clasificación algo arbitraria: aquellos que son de 15 a 40 kcal/mol, 5 a 15 kcal/mol y >0 a 5 kcal/mol se consideran fuertes, moderados y débiles, respectivamente. [18]

Los enlaces de hidrógeno que involucran enlaces CH son muy raros y débiles. [22]

Enlace de hidrógeno asistido por resonancia

El enlace de hidrógeno asistido por resonancia (comúnmente abreviado como RAHB) es un tipo fuerte de enlace de hidrógeno. Se caracteriza por la deslocalización π que involucra al hidrógeno y no puede describirse adecuadamente solo mediante el modelo electrostático . Esta descripción del enlace de hidrógeno se ha propuesto para describir distancias inusualmente cortas que generalmente se observan entre O=C−OH··· o ···O=C−C=C−OH . [23]

Detalles estructurales

La distancia X−H es típicamente de ≈110  pm , mientras que la distancia H···Y es de ≈160 a 200 pm. La longitud típica de un enlace de hidrógeno en el agua es de 197 pm. El ángulo de enlace ideal depende de la naturaleza del donante del enlace de hidrógeno. Los siguientes ángulos de enlace de hidrógeno entre un donante de ácido fluorhídrico y varios aceptores se han determinado experimentalmente: [24]

Espectroscopia

Los fuertes enlaces de hidrógeno se revelan por desplazamientos hacia abajo del campo en el espectro de RMN de 1 H. Por ejemplo, el protón ácido en el tautómero enólico de la acetilacetona aparece en ⁠ ⁠  15,5, que es aproximadamente 10 ppm hacia abajo del campo de un alcohol convencional. [25]

En el espectro IR, los enlaces de hidrógeno desplazan la frecuencia de estiramiento de X−H a una energía más baja (es decir, la frecuencia de vibración disminuye). Este desplazamiento refleja un debilitamiento del enlace X−H . Ciertos enlaces de hidrógeno (enlaces de hidrógeno impropios) muestran un desplazamiento hacia el azul de la frecuencia de estiramiento de X−H y una disminución de la longitud del enlace. [26] Los enlaces de hidrógeno también se pueden medir mediante desplazamientos del modo vibracional IR del aceptor. El modo amida I de los carbonilos de la cadena principal en las hélices α se desplaza a frecuencias más bajas cuando forman enlaces de hidrógeno con grupos hidroxilo de la cadena lateral. [27] La ​​dinámica de las estructuras de enlaces de hidrógeno en el agua se puede investigar mediante esta vibración de estiramiento de OH. [28] En la red de enlaces de hidrógeno en cristales plásticos iónicos orgánicos próticos (POIPCs), que son un tipo de material de cambio de fase que exhibe transiciones de fase sólido-sólido antes de la fusión, la espectroscopia infrarroja de temperatura variable puede revelar la dependencia de la temperatura de los enlaces de hidrógeno y la dinámica tanto de los aniones como de los cationes. [29] El debilitamiento repentino de los enlaces de hidrógeno durante la transición de fase sólido-sólido parece estar acoplado con el inicio del desorden orientacional o rotacional de los iones. [29]

Consideraciones teóricas

El enlace de hidrógeno es de interés teórico persistente. [30] Según una descripción moderna, O:H−O integra tanto el par solitario intermolecular O:H ":" (no enlace) como el enlace polar-covalente intramolecular H−O asociado con el acoplamiento repulsivo O−O . [31]

Los cálculos químicos cuánticos de las constantes de potencial interresidual relevantes ( constantes de compliancia ) revelaron [ ¿cómo? ] grandes diferencias entre enlaces de hidrógeno individuales del mismo tipo. Por ejemplo, el enlace de hidrógeno interresidual central N−H···N entre la guanina y la citosina es mucho más fuerte en comparación con el enlace N−H···N entre el par adenina-timina. [32]

Teóricamente, la fuerza de enlace de los enlaces de hidrógeno se puede evaluar utilizando el índice NCI, índice de interacciones no covalentes , que permite una visualización de estas interacciones no covalentes , como su nombre lo indica, utilizando la densidad electrónica del sistema. [ cita requerida ]

Las interpretaciones de las anisotropías en el perfil Compton del hielo ordinario sostienen que el enlace de hidrógeno es parcialmente covalente. [33] Sin embargo, esta interpretación fue cuestionada [34] y posteriormente aclarada. [35]

En términos generales, el enlace de hidrógeno puede considerarse como un campo escalar electrostático dependiente de la métrica entre dos o más enlaces intermoleculares. Esto es ligeramente diferente de los estados de enlace intramoleculares de, por ejemplo, enlaces covalentes o iónicos . Sin embargo, el enlace de hidrógeno sigue siendo generalmente un fenómeno de estado de enlace , ya que la energía de interacción tiene una suma neta negativa. La teoría inicial del enlace de hidrógeno propuesta por Linus Pauling sugería que los enlaces de hidrógeno tenían una naturaleza covalente parcial. Esta interpretación siguió siendo controvertida hasta que las técnicas de RMN demostraron la transferencia de información entre núcleos unidos por enlaces de hidrógeno, una hazaña que solo sería posible si el enlace de hidrógeno contenía algún carácter covalente. [36]

Historia

El concepto de enlace de hidrógeno alguna vez fue desafiante. [37] Linus Pauling atribuye a TS Moore y TF Winmill la primera mención del enlace de hidrógeno, en 1912. [38] [39] Moore y Winmill usaron el enlace de hidrógeno para explicar el hecho de que el hidróxido de trimetilamonio es una base más débil que el hidróxido de tetrametilamonio . La descripción del enlace de hidrógeno en su entorno más conocido, el agua, llegó algunos años después, en 1920, de Latimer y Rodebush. [40] En ese artículo, Latimer y Rodebush citaron el trabajo de un colega científico en su laboratorio, Maurice Loyal Huggins , diciendo: "El Sr. Huggins de este laboratorio en un trabajo aún no publicado, ha utilizado la idea de un núcleo de hidrógeno mantenido entre dos átomos como una teoría con respecto a ciertos compuestos orgánicos".

Enlaces de hidrógeno en moléculas pequeñas

Estructura cristalina del hielo hexagonal. Las líneas discontinuas grises indican los enlaces de hidrógeno.
Estructura del bis(dimetilglioximato) de níquel , que presenta dos enlaces de hidrógeno lineales.

Agua

Un ejemplo común de un enlace de hidrógeno se encuentra entre las moléculas de agua . En una molécula de agua discreta, hay dos átomos de hidrógeno y un átomo de oxígeno. El caso más simple es un par de moléculas de agua con un enlace de hidrógeno entre ellas, que se llama dímero de agua y se usa a menudo como un sistema modelo. Cuando hay más moléculas presentes, como es el caso del agua líquida, son posibles más enlaces porque el oxígeno de una molécula de agua tiene dos pares solitarios de electrones, cada uno de los cuales puede formar un enlace de hidrógeno con un hidrógeno en otra molécula de agua. Esto puede repetirse de tal manera que cada molécula de agua está unida por hidrógeno con hasta otras cuatro moléculas, como se muestra en la figura (dos a través de sus dos pares solitarios y dos a través de sus dos átomos de hidrógeno). El enlace de hidrógeno afecta fuertemente la estructura cristalina del hielo , ayudando a crear una red hexagonal abierta. La densidad del hielo es menor que la densidad del agua a la misma temperatura; por lo tanto, la fase sólida del agua flota en el líquido, a diferencia de la mayoría de las otras sustancias. [ cita requerida ]

El alto punto de ebullición del agua líquida se debe a la gran cantidad de enlaces de hidrógeno que puede formar cada molécula, en relación con su baja masa molecular . Debido a la dificultad de romper estos enlaces, el agua tiene un punto de ebullición, un punto de fusión y una viscosidad muy altos en comparación con líquidos similares que no están unidos por enlaces de hidrógeno. El agua es única porque su átomo de oxígeno tiene dos pares solitarios y dos átomos de hidrógeno, lo que significa que el número total de enlaces de una molécula de agua es de hasta cuatro. [41]

El número de enlaces de hidrógeno formados por una molécula de agua líquida fluctúa con el tiempo y la temperatura. [42] A partir de simulaciones de agua líquida TIP4P a 25 °C, se estimó que cada molécula de agua participa en un promedio de 3,59 enlaces de hidrógeno. A 100 °C, este número disminuye a 3,24 debido al aumento del movimiento molecular y la disminución de la densidad, mientras que a 0 °C, el número promedio de enlaces de hidrógeno aumenta a 3,69. [42] Otro estudio encontró un número mucho menor de enlaces de hidrógeno: 2,357 a 25 °C. [43] Sin embargo, definir y contar los enlaces de hidrógeno no es sencillo.

Debido a que el agua puede formar enlaces de hidrógeno con los donadores y aceptores de protones del soluto, puede inhibir competitivamente la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares o intramoleculares del soluto. En consecuencia, los enlaces de hidrógeno entre o dentro de las moléculas de soluto disueltas en agua son casi siempre desfavorables en relación con los enlaces de hidrógeno entre el agua y los donadores y aceptores de enlaces de hidrógeno en esos solutos. [44] Los enlaces de hidrógeno entre moléculas de agua tienen una vida media de 10 −11 segundos, o 10 picosegundos. [45]

Enlaces de hidrógeno bifurcados y sobrecoordinados en el agua

Un solo átomo de hidrógeno puede participar en dos enlaces de hidrógeno. Este tipo de enlace se denomina "bifurcado" (dividido en dos o "bifurcado"). Puede existir, por ejemplo, en moléculas orgánicas complejas. [46] Se ha sugerido que un átomo de hidrógeno bifurcado es un paso esencial en la reorientación del agua. [47]

Los enlaces de hidrógeno de tipo aceptor (que terminan en los pares solitarios de oxígeno) tienen más probabilidades de formar una bifurcación (se llama oxígeno sobrecoordinado, OCO) que los enlaces de hidrógeno de tipo donador, que comienzan en los hidrógenos del mismo oxígeno. [48]

Otros líquidos

Por ejemplo, el fluoruro de hidrógeno , que tiene tres pares solitarios en el átomo de F pero sólo un átomo de H, puede formar sólo dos enlaces; ( el amoníaco tiene el problema opuesto: tres átomos de hidrógeno pero sólo un par solitario).

Otras manifestaciones del enlace de hidrógeno del disolvente

Enlaces de hidrógeno en polímeros

Los enlaces de hidrógeno desempeñan un papel importante en la determinación de las estructuras tridimensionales y las propiedades que adoptan muchas proteínas. En comparación con los enlaces C−C , C−O y C−N que componen la mayoría de los polímeros, los enlaces de hidrógeno son mucho más débiles, quizás un 5 %. Por lo tanto, los enlaces de hidrógeno se pueden romper por medios químicos o mecánicos mientras se conserva la estructura básica de la cadena principal del polímero. Esta jerarquía de fuerzas de enlace (los enlaces covalentes son más fuertes que los enlaces de hidrógeno, que son más fuertes que las fuerzas de van der Waals) es relevante en las propiedades de muchos materiales. [49]

ADN

La estructura de parte de una doble hélice de ADN
Enlace de hidrógeno entre guanina y citosina , uno de los dos tipos de pares de bases en el ADN.

En estas macromoléculas, la unión entre partes de la misma macromolécula hace que se pliegue en una forma específica, lo que ayuda a determinar el papel fisiológico o bioquímico de la molécula. Por ejemplo, la estructura de doble hélice del ADN se debe en gran medida a los enlaces de hidrógeno entre sus pares de bases (así como a las interacciones de apilamiento de pi ), que unen una cadena complementaria con la otra y permiten la replicación . [ cita requerida ]

Proteínas

En la estructura secundaria de las proteínas , los enlaces de hidrógeno se forman entre los oxígenos de la cadena principal y los hidrógenos de las amidas . Cuando el espaciamiento de los residuos de aminoácidos que participan en un enlace de hidrógeno se produce de forma regular entre las posiciones i e i +4 , se forma una hélice alfa . Cuando el espaciamiento es menor, entre las posiciones i e i +3 , se forma una hélice 3 10. Cuando dos cadenas se unen mediante enlaces de hidrógeno que involucran residuos alternados en cada cadena participante, se forma una lámina beta . Los enlaces de hidrógeno también desempeñan un papel en la formación de la estructura terciaria de la proteína a través de la interacción de los grupos R. (Véase también plegamiento de proteínas ).

Los sistemas de enlaces de hidrógeno bifurcados son comunes en las proteínas transmembrana alfa-helicoidales entre la amida de la cadena principal C=O del residuo i como aceptor de enlaces de hidrógeno y dos donantes de enlaces de hidrógeno del residuo i +4 : la amida de la cadena principal N−H y un hidroxilo o tiol de la cadena lateral H + . La preferencia energética del sistema de hidroxilo o tiol del enlace de hidrógeno bifurcado es de -3,4 kcal/mol o -2,6 kcal/mol, respectivamente. Este tipo de enlace de hidrógeno bifurcado proporciona un socio de enlace de hidrógeno intrahelicoidal para cadenas laterales polares, como serina , treonina y cisteína dentro de los entornos de membrana hidrofóbica. [27]

El papel de los enlaces de hidrógeno en el plegamiento de proteínas también se ha relacionado con la estabilización de proteínas inducida por osmolitos. Los osmolitos protectores, como la trehalosa y el sorbitol , desplazan el equilibrio del plegamiento de proteínas hacia el estado plegado, de una manera dependiente de la concentración. Si bien la explicación predominante para la acción de los osmolitos se basa en efectos de volumen excluidos que son de naturaleza entrópica, los experimentos de dicroísmo circular (CD) han demostrado que los osmolitos actúan a través de un efecto entálpico. [50] El mecanismo molecular para su papel en la estabilización de proteínas aún no está bien establecido, aunque se han propuesto varios mecanismos. Las simulaciones de dinámica molecular por computadora sugieren que los osmolitos estabilizan las proteínas modificando los enlaces de hidrógeno en la capa de hidratación de las proteínas. [51]

Varios estudios han demostrado que los enlaces de hidrógeno desempeñan un papel importante en la estabilidad entre subunidades en proteínas multiméricas. Por ejemplo, un estudio de la sorbitol deshidrogenasa mostró una importante red de enlaces de hidrógeno que estabiliza la estructura cuaternaria tetramérica dentro de la familia de proteínas de la sorbitol deshidrogenasa de mamíferos. [52]

Un enlace de hidrógeno de la cadena principal de una proteína que no está completamente protegido del ataque del agua es un deshidron . Los deshidrones promueven la eliminación de agua a través de proteínas o la unión de ligandos . La deshidratación exógena mejora la interacción electrostática entre los grupos amida y carbonilo al desproteger sus cargas parciales . Además, la deshidratación estabiliza el enlace de hidrógeno al desestabilizar el estado no enlazado que consiste en cargas aisladas deshidratadas . [53]

La lana , al ser una fibra proteínica, se mantiene unida mediante enlaces de hidrógeno, lo que hace que se encoja cuando se estira. Sin embargo, el lavado a altas temperaturas puede romper permanentemente los enlaces de hidrógeno y una prenda puede perder su forma de forma permanente.

Otros polímeros

Estructura de para-aramida
Una hebra de celulosa (conformación I α ), que muestra los enlaces de hidrógeno (discontinuos) dentro y entre las moléculas de celulosa.

Las propiedades de muchos polímeros se ven afectadas por los enlaces de hidrógeno dentro y/o entre las cadenas. Ejemplos destacados incluyen la celulosa y sus fibras derivadas, como el algodón y el lino . En el nailon , los enlaces de hidrógeno entre el carbonilo y la amida N H unen eficazmente las cadenas adyacentes, lo que le da al material resistencia mecánica. Los enlaces de hidrógeno también afectan a la fibra de aramida , donde los enlaces de hidrógeno estabilizan las cadenas lineales lateralmente. Los ejes de la cadena están alineados a lo largo del eje de la fibra, lo que hace que las fibras sean extremadamente rígidas y fuertes. Las redes de enlaces de hidrógeno hacen que ambos polímeros sean sensibles a los niveles de humedad en la atmósfera porque las moléculas de agua pueden difundirse en la superficie y alterar la red. Algunos polímeros son más sensibles que otros. Por lo tanto, los nailon son más sensibles que las aramidas y el nailon 6 más sensible que el nailon-11 . [ cita requerida ]

Enlace de hidrógeno simétrico

Un enlace de hidrógeno simétrico es un tipo especial de enlace de hidrógeno en el que el protón está espaciado exactamente a la mitad entre dos átomos idénticos. La fuerza del enlace con cada uno de esos átomos es igual. Es un ejemplo de un enlace de cuatro electrones con tres centros . Este tipo de enlace es mucho más fuerte que un enlace de hidrógeno "normal". El orden de enlace efectivo es 0,5, por lo que su fuerza es comparable a un enlace covalente. Se observa en el hielo a alta presión, y también en la fase sólida de muchos ácidos anhidros como el ácido fluorhídrico y el ácido fórmico a alta presión. También se observa en el ion bifluoruro [F···H···F] − . Debido a la severa restricción estérica, la forma protonada de la esponja de protones (1,8-bis(dimetilamino)naftaleno) y sus derivados también tienen enlaces de hidrógeno simétricos ( [N···H···N] + ), [54] aunque en el caso de la esponja de protones protonada, el conjunto está doblado. [55]

Enlace de dihidrógeno

El enlace de hidrógeno se puede comparar con el enlace dihidrógeno , estrechamente relacionado , que también es una interacción de enlace intermolecular que involucra átomos de hidrógeno. Estas estructuras se conocen desde hace algún tiempo y están bien caracterizadas por cristalografía ; [56] sin embargo, sigue sin estar clara su relación con el enlace de hidrógeno convencional, el enlace iónico y el enlace covalente . En general, el enlace de hidrógeno se caracteriza por un aceptor de protones que es un par solitario de electrones en átomos no metálicos (más notablemente en los grupos nitrógeno y calcógeno ). En algunos casos, estos aceptores de protones pueden ser enlaces pi o complejos metálicos . Sin embargo, en el enlace dihidrógeno, un hidruro metálico sirve como aceptor de protones, formando así una interacción hidrógeno-hidrógeno. La difracción de neutrones ha demostrado que la geometría molecular de estos complejos es similar a los enlaces de hidrógeno, en el sentido de que la longitud del enlace es muy adaptable al sistema complejo metálico/donante de hidrógeno. [56]

Aplicación a los medicamentos

El enlace de hidrógeno es importante para el diseño de fármacos. Según la regla de cinco de Lipinski, la mayoría de los fármacos activos por vía oral no tienen más de cinco donantes de enlaces de hidrógeno y menos de diez aceptores de enlaces de hidrógeno. Estas interacciones se dan entre los centros nitrógeno - hidrógeno y oxígeno -hidrógeno. [57] Sin embargo, muchos fármacos no obedecen a estas "reglas". [58]

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