Vutrisiran , vendido bajo la marca Amvuttra , es un medicamento utilizado para el tratamiento de la polineuropatía de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (hATTR) en adultos. [7] [5] [8] Es un ARN interferente pequeño de doble cadena (siRNA) (también llamado interferencia de ARN o ARNi terapéutico) que interfiere con la expresión del gen de la transtiretina (TTR). [9] [10] La transtiretina es una proteína sérica producida en el hígado cuya función principal es el transporte de vitamina A y tiroxina. [11] [12] Las mutaciones raras en el gen de la transtiretina dan como resultado la acumulación de grandes depósitos amiloides de moléculas de transtiretina mal plegadas, principalmente en los nervios periféricos y el corazón. Los pacientes con hATTR generalmente presentan polineuropatía o disfunción autonómica seguida de miocardiopatía que, si no se trata, es fatal en un plazo de 5 a 10 años. [12]
El vutrisiran fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2022, [5] [8] en la Unión Europea en septiembre de 2022, [6] y en Australia en junio de 2024. [1]
Vutrisiran está indicado para el tratamiento de la polineuropatía de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina en adultos. [5]
El vutrisiran es generalmente bien tolerado, pero los efectos secundarios pueden incluir reacciones en el lugar de la inyección, fatiga, artralgia, disnea, diarrea y dolores musculoesqueléticos. [12] [13] El tratamiento con vutrisiran produce una disminución de los niveles de vitamina A y se recomienda la administración de suplementos con la dosis diaria recomendada de vitamina A. Los pacientes deben ser derivados a un oftalmólogo si desarrollan síntomas oculares que sugieran una deficiencia de vitamina A (por ejemplo, ceguera nocturna). [10]
Los perfiles de concentración plasmática de vutrisiran mostraron una rápida absorción y eliminación de la circulación sistémica. Hubo un aumento proporcional a la dosis en las concentraciones plasmáticas máximas Cmax y un aumento ligeramente mayor que el proporcional a la dosis en AUC∞ inf y AUC last después de una dosis subcutánea única en todo el rango de dosis estudiado en el ensayo de fase I en voluntarios sanos. [10] [14] Sin embargo, la acumulación no fue evidente después de la administración repetida de vutrisiran 25 mg cada 3 meses en pacientes con amiloidosis hATTR. Las concentraciones plasmáticas de vutrisiran fueron detectables a los 10 minutos después de la administración SC y las concentraciones plasmáticas máximas se observaron a una mediana de 4 h después de la administración SC de una dosis única de 25 mg en voluntarios sanos. [10] La vida media plasmática fue (4,2–7,5 horas). [14] El volumen aparente de distribución de vutrisiran se estima en 10,1 L. Vutrisiran se une en un 80% a las proteínas plasmáticas; Sin embargo, la unión a proteínas plasmáticas depende de la concentración y disminuye con concentraciones crecientes. Vutrisiran se distribuye principalmente al hígado después de la administración subcutánea. [10] El aclaramiento plasmático de siRNA está influenciado principalmente por la captación facilitada por ASGPR en el hígado, donde los siRNA son metabolizados gradualmente por endonucleasas y exonucleasas a fragmentos de nucleótidos cortos de tamaños variables. [10] [14] Después de una dosis única SC de 25 mg de vutrisiran en voluntarios sanos, la semivida de eliminación media fue de 5,2 h y el aclaramiento aparente medio fue de 21,4 L/h. La vía principal de excreción de vutrisiran es a través de los riñones, aunque la fracción de aclaramiento renal a aclaramiento total fue de 15,5–27,5% después de una dosis única subcutánea de 5–300 mg en voluntarios sanos, lo que indica que la excreción renal es una vía de eliminación menor. [10] En los niveles de dosis evaluados, el CLR renal medio de vutrisiran varió de 4,45 a 5,74 L/hora (media, 5 L/hora) después de una dosis subcutánea única en voluntarios sanos y el porcentaje de la dosis de vutrisiran excretada sin cambios en la orina durante 24 horas varió entre el 15-25% y aumentó ligeramente con el aumento de la dosis, con una mayoría excretada dentro de las primeras 12 horas después de la administración. [10] [14] La edad, el sexo, el peso corporal, la raza y la insuficiencia renal leve o moderada o la insuficiencia hepática leve no tienen efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de vutrisiran. In vitro, vutrisiran no fue un sustrato ni un inhibidor de las enzimas del citocromo P450 y no se espera que cause interacción fármaco-fármaco al inducir las enzimas CYP. No se espera que vutrisiran module las actividades del transportador de fármacos. [10]
Vutrisiran es un conjugado de siRNA-GalNAc de doble cadena que silencia genes y que provoca la degradación del ARNm de TTR mutante y de tipo salvaje a través de la interferencia del ARN mediante la unión y el silenciamiento del ARN mensajero (ARNm) que codifica la proteína causante de la enfermedad (transtiretina), lo que da como resultado una reducción de la proteína TTR sérica y de los depósitos de proteína TTR en los tejidos. [10] [15] Vutrisiran utiliza una plataforma de administración de conjugado GalNAc que es una química de estabilización mejorada. Esto permite la administración subcutánea de dosis más pequeñas con intervalos de dosificación más prolongados. [16]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) concedió la solicitud de designación de vutrisiran como medicamento huérfano . [17]
Preclínico: En estudios preclínicos con primates no humanos, dosis únicas de vutrisiran por vía subcutánea de 0,3 y 1 mg/kg lograron reducciones máximas medias de TTR del 55% y 96%, respectivamente, con reducciones de TTR séricas que persistieron más allá de los 4 meses para la dosis de 1 mg/kg. En el mismo estudio, dosis mensuales de 1 y 3 mg/kg mantuvieron una reducción de los niveles de TTR del 96%, en relación con el valor inicial. Estas propiedades farmacodinámicas potentes y duraderas de vutrisiran, junto con un perfil de seguridad aceptable, motivaron una evaluación adicional en un estudio clínico de fase I. [14]
Ensayos clínicos:
En enero de 2018 se completó un ensayo clínico de fase I (NCT02797847), en el que se evaluó el vutrisiran para determinar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia en 80 voluntarios sanos. [14] [18] Fue un estudio aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo. [9] Los participantes fueron aleatorizados 6:2 para recibir una dosis subcutánea única de vutrisiran (5 – 300 mg) o placebo (solución salina normal). [18] Se encontró que el vutrisiran era bien tolerado, estableció un buen perfil de seguridad y provocó una reducción rápida, robusta y duradera de TTR. [14] [19] El vutrisiran logró una reducción de TTR dependiente de la dosis; una dosis subcutánea única de 25 mg resultó en una reducción máxima de TTR del 80%, que se mantuvo durante 90 días. [16] Con base en estos resultados, la compañía lanzó dos ensayos de fase III: HELIOS-A y HELIOS-B. [18]
HELIOS-A (NCT03759379) fue un estudio de fase III, global, abierto que comparó la eficacia y seguridad de vutrisiran con patisiran. 164 pacientes con amiloidosis ATTRv fueron aleatorizados 3:1 para recibir vutrisiran subcutáneo 25 mg cada 3 meses o patisiran 0,3 mg/kg en infusión intravenosa cada 3 semanas durante un período de tratamiento de 18 meses, seguido de un período de extensión más prolongado. [18] [19] El estudio utilizó el grupo placebo del estudio APOLLO (NCT01960348) como comparador externo para los criterios de valoración primarios y la mayoría de los demás criterios de valoración de eficacia. [11] Los criterios de valoración primarios del estudio son el cambio desde el inicio en la puntuación de deterioro neuropático modificada mNIS+7 y la puntuación Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathic QOL-DN. Los criterios de valoración secundarios incluyen medidas de movilidad, IMC, discapacidad y TTR sérico. [18] Vutrisiran cumplió con los criterios de valoración primarios a los 9 meses, que se mantuvieron durante 18 meses. [20] También cumplió con todos los criterios de valoración secundarios de eficacia. [19] Además, los pacientes en HELIOS-A mostraron una mejoría en los criterios de valoración cardíacos exploratorios. [20] El tratamiento con vutrisiran resultó en una reducción rápida (≤3 semanas) y sostenida de los niveles séricos de TTR durante 18 meses, similar a lo observado en el grupo de patisiran. Después de 18 meses de tratamiento con vutrisiran, las reducciones medias (DE) máximas y mínimas de TTR séricas en estado estacionario con respecto al inicio fueron del 87,6 % y 81,0 %, respectivamente. La fluctuación entre los valores pico y mínimo medios en estado estacionario fue menor con vutrisiran en comparación con patisiran, lo que se reflejó en la variabilidad reducida en la reducción de TTR (error estándar más pequeño) observada en la mayoría de los puntos temporales con vutrisiran. La reducción de TTR sérica con vutrisiran también fue similar en todos los subgrupos de pacientes. Como se esperaba de estudios previos, los niveles séricos de vitamina A se redujeron en paralelo con las reducciones en los niveles séricos de TTR en ambos grupos de tratamiento. [19] La extensión de la reducción en TTR no se vio afectada por el genotipo TTR (el 45,1% de los participantes eran V30M y el 54,9% tenían 1 de otras 24 mutaciones), o la edad, sexo, peso corporal o raza del paciente. [10] Una dosis subcutánea de 25 mg de vutrisiran cada 3 meses causó una eficacia similar o mayor que el patisiran administrado como infusión intravenosa tres veces por semana. [18] El vutrisiran mejoró significativamente múltiples resultados relevantes para la enfermedad frente al placebo, con un perfil de seguridad aceptable. [19] Estos hallazgos de HELIOS-A dieron como resultado la aprobación de la FDA y la EMA de vutrisiran para el tratamiento de ATTRv-PN. [16] El período de extensión en curso de HELIOS-A evaluará la seguridad y eficacia a largo plazo con el tratamiento continuo con vutrisiran Q3M, o un régimen de dosificación alternativo cada 6 meses. [19] La fecha estimada de finalización es mayo de 2024. [21]
Un estudio cuyos resultados se esperan es el ensayo de fase III HELIOS-B (NCT04153149), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se reclutan pacientes con cardiopatía amiloide relacionada con TTR, tanto de tipo salvaje como con formas mutadas, para evaluar los posibles efectos del fármaco en términos de afectación cardíaca. [16] [18] [22] La fecha estimada de finalización es junio de 2025. Los pacientes son aleatorizados en una base 1:1 para recibir 25 mg de vutrisiran o placebo administrados como inyección subcutánea una vez cada 3 meses durante un máximo de 36 meses. El punto final primario evaluará la eficacia de vutrisiran en el resultado compuesto de reducción de la mortalidad por todas las causas y la hospitalización cardiovascular recurrente. [21] Los puntos finales secundarios incluyen medidas de capacidad de ejercicio funcional, autopercepción del estado de salud y estructura y función cardíacas. [18]
El vutrisirán es bien tolerado y tiene un perfil de seguridad aceptable. A diferencia del patisirán, los pacientes no requieren premedicación, aunque todos los pacientes necesitan suplementos de vitamina A. La mayoría de los eventos adversos en el ensayo de fase I de vutrisirán fueron leves e incluyeron nasofaringitis, dolor de cabeza, diarrea y náuseas, y reacciones en el lugar de la inyección. [16] El ensayo HELIOS-A también informó una seguridad y tolerabilidad alentadoras, con la mayoría de los eventos adversos siendo leves o moderados 10 y no se produjeron interrupciones o muertes relacionadas con el fármaco. [20] Solo dos eventos adversos graves se atribuyeron a vutrisirán: dislipidemia e infección del tracto urinario. [16] Los EA que ocurrieron en (≥ 10%) de los pacientes que recibieron vutrisirán incluyeron caídas, dolor en las extremidades, diarrea, edema periférico, infección del tracto urinario, artralgia y mareos; todos los cuales, excepto el dolor en las extremidades y la artralgia, ocurrieron en una tasa similar o menor que en el grupo placebo externo. No se observaron efectos adversos cardíacos relacionados con el vutrisirán en la población de seguridad. Cinco pacientes (4,1 %) que recibieron vutrisirán informaron reacciones leves y transitorias en el lugar de la inyección (ISR). No hubo señales de seguridad relacionadas con las pruebas de función hepática, hematología o función renal relacionadas con el vutrisirán. Cuatro receptores de vutrisirán (3,3 %) desarrollaron anticuerpos antidrogas (ADA) que fueron bajos y transitorios sin evidencia de un efecto sobre la eficacia clínica, la seguridad, la farmacocinética o los parámetros farmacodinámicos. [19] No se observaron cambios clínicamente significativos en las mediciones de laboratorio, los signos vitales, los exámenes físicos o el electrocardiograma. [14]
En julio de 2022, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Amvuttra, destinado al tratamiento de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (hATTR). [23] Amvuttra fue designado medicamento huérfano en mayo de 2018. [23] El solicitante de este medicamento es Alnylam Netherlands BV [23] Vutrisiran fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en septiembre de 2022. [6] [24]
El vutrisiran se encuentra bajo revisión regulatoria para el tratamiento de la polineuropatía de la amiloidosis hATTR en adultos en Japón y Brasil, y se está investigando en la amiloidosis con miocardiopatía en el ensayo de fase III en curso, HELIOS-B. [10]
Vutrisiran es la denominación común internacional (DCI). [25]
Vutrisiran está disponible, como sodio, en solución en una jeringa precargada de dosis única de 25 mg/0,5 mL bajo la marca Amvuttra. [13]
