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La ecografía funcional ( fUS ) es una técnica de ecografía médica que permite detectar o medir cambios en las actividades neuronales o el metabolismo, por ejemplo, los lugares de actividad cerebral, generalmente midiendo el flujo sanguíneo o los cambios hemodinámicos. El método puede considerarse una extensión de la ecografía Doppler.
La activación cerebral se puede medir directamente mediante imágenes de la actividad eléctrica de las neuronas utilizando colorantes sensibles al voltaje, imágenes de calcio, electroencefalografía o magnetoencefalografía , o indirectamente mediante la detección de cambios hemodinámicos en el flujo sanguíneo en los sistemas neurovasculares a través de imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI), tomografía por emisión de positrones (PET), espectroscopia funcional de infrarrojo cercano (fNIRS) o ecografía Doppler )... [1]
Los métodos basados en la óptica generalmente proporcionan las resoluciones espaciales y temporales más altas; sin embargo, debido a la dispersión, están intrínsecamente limitados a la investigación de la corteza. Por lo tanto, a menudo se utilizan en modelos animales después de eliminar o adelgazar parcialmente el cráneo para permitir que la luz penetre en el tejido. La fMRI y la PET, que miden la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD), fueron las únicas técnicas capaces de obtener imágenes de la activación cerebral en profundidad. La señal BOLD aumenta cuando la activación neuronal excede el consumo de oxígeno, donde el flujo sanguíneo aumenta significativamente. De hecho, la obtención de imágenes en profundidad de las respuestas hemodinámicas cerebrales mediante fMRI, al ser no invasiva, allanó el camino para importantes descubrimientos en neurociencias en la etapa inicial y es aplicable en humanos. Sin embargo, la fMRI también sufre limitaciones. En primer lugar, el costo y el tamaño de las máquinas de RM pueden ser prohibitivos. Además, la fMRI con resolución espacial se logra a expensas de una caída sustancial en la resolución temporal y/o la relación señal-ruido. Como resultado, la obtención de imágenes de eventos transitorios como la epilepsia es particularmente desafiante. Por último, la fMRI no es adecuada para todas las aplicaciones clínicas. Por ejemplo, rara vez se realiza en bebés debido a problemas específicos relacionados con la sedación infantil. [2]
Al igual que la fMRI, el enfoque de ultrasonido funcional basado en Doppler se basa en el acoplamiento neurovascular y, por lo tanto, está limitado por las características espaciotemporales del acoplamiento neurovascular, ya que miden los cambios en el volumen sanguíneo cerebral (CBV). CBV es un parámetro pertinente para la obtención de imágenes funcionales que ya se utiliza en otras modalidades, como la obtención de imágenes ópticas intrínsecas o la fMRI ponderada por CBV. La extensión espaciotemporal de la respuesta CBV se estudió ampliamente. La resolución espacial de la respuesta CBV evocada sensorialmente puede llegar hasta la columna cortical (~100 μm). Temporalmente, se midió que la función de respuesta al impulso CBV generalmente comienza en ~0,3 s y alcanza su punto máximo en ~1 s en respuesta a estímulos ultracortos (300 μs), que es mucho más lento que la actividad eléctrica subyacente. [3]
Los cambios hemodinámicos en el cerebro se utilizan a menudo como un indicador sustituto de la actividad neuronal para mapear los lugares de actividad cerebral. La mayor parte de la respuesta hemodinámica ocurre en vasos pequeños; sin embargo, la ecografía Doppler convencional no es lo suficientemente sensible para detectar el flujo sanguíneo en vasos tan pequeños. [2]
La ecografía Doppler se puede utilizar para obtener mediciones funcionales básicas de la actividad cerebral mediante el flujo sanguíneo. En la ecografía Doppler transcraneal funcional, se utiliza un transductor de baja frecuencia (1-3 MHz) a través de la ventana del hueso temporal con un modo Doppler de pulso convencional para estimar el flujo sanguíneo en una única ubicación focal. El perfil temporal de la velocidad de la sangre se adquiere habitualmente en las arterias principales de gran calibre, como la arteria cerebral media (ACM). La velocidad máxima se compara entre las condiciones de reposo y de trabajo o entre los lados derecho e izquierdo cuando se estudia la lateralización. [4]
El Doppler de potencia es una secuencia Doppler que mide la energía ultrasónica retrodispersada de los glóbulos rojos en cada píxel de la imagen. No proporciona información sobre la velocidad de la sangre, pero es proporcional al volumen de sangre dentro del píxel. Sin embargo, la imagen Doppler de potencia convencional carece de sensibilidad para detectar arteriolas/vénulas pequeñas y, por lo tanto, no puede proporcionar información neurofuncional local a través del acoplamiento neurovascular. [2]
La obtención de imágenes por ultrasonido funcional fue iniciada en ESPCI por el equipo de Mickael Tanter [5] después del trabajo sobre imágenes ultrarrápidas [6] y Doppler ultrarrápido. [7]
El Doppler ultrasensible se basa en escáneres de imágenes ultrarrápidos [6] capaces de adquirir imágenes a miles de cuadros por segundo, lo que aumenta la relación señal-ruido (SNR) del Doppler de potencia sin ningún agente de contraste. En lugar de la adquisición línea por línea de los dispositivos de ultrasonidos convencionales, el ultrasonido ultrarrápido aprovecha las transmisiones sucesivas de ondas planas inclinadas que luego se combinan de manera coherente para formar imágenes a altas velocidades de cuadro. La formación de haces compuesta coherente consiste en la recombinación de ecos retrodispersados de diferentes iluminaciones logradas en el campo de presión acústica con varios ángulos (a diferencia de la intensidad acústica para el caso incoherente). Todas las imágenes se agregan de manera coherente para obtener una imagen compuesta final. Esta misma adición se produce sin tomar la envolvente de las señales formadas por haz ni ningún otro procedimiento no lineal para garantizar una adición coherente. Como resultado, la adición coherente de varias ondas de eco conduce a la cancelación de formas de onda desfasadas, lo que estrecha la función de dispersión de puntos (PSF) y, por lo tanto, aumenta la resolución espacial. Un modelo teórico demuestra que la ganancia en sensibilidad del método Doppler ultrasensible se debe a la combinación de la alta relación señal-ruido (SNR) de las imágenes en escala de grises, debido a la composición sintética de ecos retrodispersados y el promedio extenso de muestras de señal debido a la alta resolución temporal de frecuencias de cuadros ultrarrápidas. [2] Recientemente, la sensibilidad se mejoró aún más utilizando transmisiones de ondas planas múltiples [8] y filtros de desorden espaciotemporales avanzados para una mejor discriminación entre flujo sanguíneo bajo y movimiento de tejidos. Los investigadores de ultrasonido han estado utilizando plataformas de investigación de imágenes ultrarrápidas con adquisición paralela de canales y programación de secuencias personalizadas para investigar modalidades Doppler/fUS ultrasensibles. Luego, se debe implementar un código de formación de haz de GPU de alto rendimiento en tiempo real personalizado con una alta tasa de transferencia de datos (varios GBytes por segundo) para realizar imágenes a alta velocidad de cuadros. Las adquisiciones también pueden proporcionar fácilmente gigabytes de datos según la duración de la adquisición.
El Doppler ultrasensible tiene una resolución espacial típica de 50-200 μm dependiendo de la frecuencia de ultrasonido utilizada. [2] Tiene una resolución temporal de decenas de milisegundos, puede obtener imágenes de toda la profundidad del cerebro y puede proporcionar angiografía 3D. [9]
Este aumento de la señal permite obtener la sensibilidad necesaria para mapear variaciones sanguíneas sutiles en pequeñas arteriolas (hasta 1 mm/s) relacionadas con la actividad neuronal. Al aplicar un estímulo externo, como una estimulación sensorial, auditiva o visual, es posible construir un mapa de la activación cerebral a partir de la película Doppler ultrasensible.
La fUS mide indirectamente el volumen sanguíneo cerebral, lo que proporciona un tamaño del efecto cercano al 20% y, como tal, es bastante más sensible que la fMRI, cuya respuesta BOLD suele ser de solo un par de porcentajes. Se pueden construir mapas de correlación o mapas paramétricos estadísticos para resaltar las áreas activadas. Se ha demostrado que la fUS tiene una resolución espacial del orden de 100 micrómetros a 15 MHz en hurones [10] y es lo suficientemente sensible como para realizar una detección de prueba única en primates despiertos [11] . También se pueden implementar otras modalidades similares a la fMRI, como la conectividad funcional.
Los escáneres comerciales con hardware y software especializados [12] están permitiendo que fUS se expanda rápidamente desde los laboratorios de investigación de ultrasonido hasta la comunidad de neurociencia.
Algunos investigadores realizaron imágenes de ultrasonido funcional 4D de la actividad cerebral completa en roedores. Actualmente, se proponen dos soluciones tecnológicas diferentes para la adquisición de datos fUS 3D y 4D, cada una con sus propias ventajas y desventajas. [13] La primera es un enfoque tomográfico basado en la traslación motorizada de sondas lineales. Este enfoque demostró ser un método exitoso para varias aplicaciones, como el mapeo retinotópico 3D en el cerebro de roedores [14] [15] y el mapeo tonotópico 3D del sistema auditivo en hurones. [10] El segundo enfoque se basa en la tecnología de transductores de matriz 2D de alta frecuencia acoplada con un sistema electrónico de alto conteo de canales para imágenes 3D rápidas. Para contrarrestar la sensibilidad intrínsecamente pobre de los elementos de la matriz, idearon un esquema de onda multiplanar 3D con codificación espaciotemporal 3D de señales de transmisión utilizando coeficientes de Hadamard. Para cada transmisión, las señales retrodispersadas que contienen ecos mixtos de las diferentes ondas planas se decodifican mediante la suma de ecos de recepciones sucesivas con coeficientes de Hadamard adecuados. Esta suma permite la construcción sintética de ecos a partir de una transmisión de onda plana individual virtual con una amplitud más alta. Finalmente, realizan una formación de haz de composición coherente de los ecos decodificados para producir imágenes ultrasónicas 3D y aplican un filtro de desorden espaciotemporal que separa el flujo sanguíneo del movimiento del tejido para calcular un volumen Doppler de potencia, que es proporcional al volumen sanguíneo cerebral. [16]
La fUS puede resultar útil para controlar la función cerebral en todo el cerebro, lo que es importante para comprender cómo funciona el cerebro a gran escala en condiciones normales o patológicas. La capacidad de obtener imágenes del volumen sanguíneo cerebral con una alta resolución espaciotemporal y una alta sensibilidad mediante fUS podría ser de gran interés para aplicaciones en las que la fMRI alcanza sus límites, como la obtención de imágenes de cambios en el volumen sanguíneo inducidos por la epilepsia. [5] La fUS se puede aplicar para estudios crónicos en modelos animales a través de un cráneo adelgazado [17] o una ventana craneal más pequeña o directamente a través del cráneo en ratones.
Se pueden construir mapas tonotópicos o retinotópicos [18] al mapear la respuesta de sonidos que varían en frecuencia [10] o de objetivos visuales en movimiento. [14] [18] [15]
Cuando no se aplica ningún estímulo, la ecografía funcional se puede utilizar para estudiar la conectividad funcional durante el estado de reposo. El método se ha demostrado en ratas [19] y ratones despiertos [20] y se puede utilizar para estudios farmacológicos al probar medicamentos. [21] Se pueden construir mapas basados en semillas, análisis de componentes independientes de modos de estados de reposo o matrices de conectividad funcional entre regiones de interés basadas en atlas con alta resolución.
Utilizando sondas ultralivianas dedicadas, es posible realizar experimentos de libre movimiento en ratas o ratones. [22] [23] El tamaño de las sondas y la compatibilidad electromagnética de fUS significa que también se puede utilizar fácilmente en configuraciones con cabeza fija para ratones [15] o en cámaras de electrofisiología en primates. [11]
Gracias a su portabilidad, la ecografía funcional también se ha utilizado en clínicas en neonatos despiertos. [24] La ecografía funcional se puede aplicar a la obtención de imágenes cerebrales neonatales de forma no invasiva a través de la ventana de la fontanela. En este caso, normalmente se realiza la ecografía, lo que significa que no es necesario cambiar los procedimientos actuales. Las imágenes angiográficas de alta calidad podrían ayudar a diagnosticar enfermedades vasculares como la isquemia perinatal o la hemorragia ventricular.
En el caso de los adultos, este método se puede utilizar durante la neurocirugía para guiar al cirujano a través de la vasculatura y monitorear la función cerebral del paciente antes de la resección del tumor [25] [26].