Objetivo biológico

Parte de un organismo al que se dirige un ligando o fármaco para afectar el comportamiento

Un objetivo biológico es cualquier cosa dentro de un organismo vivo al que se dirige y/o se une alguna otra entidad (como un ligando endógeno o un fármaco ), lo que da como resultado un cambio en su comportamiento o función. Ejemplos de clases comunes de objetivos biológicos son las proteínas y los ácidos nucleicos . La definición depende del contexto y puede referirse al objetivo biológico de un compuesto farmacológicamente activo , el objetivo receptor de una hormona (como la insulina ) o algún otro objetivo de un estímulo externo. Los objetivos biológicos son más comúnmente proteínas como enzimas , canales iónicos y receptores .

Mecanismo

El estímulo externo ( es decir , el fármaco o ligando) se une físicamente ("golpea") el objetivo biológico. ^{[1] [2]} La interacción entre la sustancia y el objetivo puede ser:

• no covalente – Una interacción relativamente débil entre el estímulo y el objetivo donde no se forma un enlace químico entre los dos socios interactuantes y, por lo tanto, la interacción es completamente reversible. ^{[ cita requerida ]}
• covalente reversible – Se produce una reacción química entre el estímulo y el objetivo en la que el estímulo se une químicamente al objetivo, pero también se produce fácilmente la reacción inversa en la que el enlace se puede romper. ^{[ cita requerida ]}
• covalente irreversible – El estímulo está unido permanentemente al objetivo a través de la formación de un enlace químico irreversible. ^{[ cita requerida ]}

Dependiendo de la naturaleza del estímulo, puede ocurrir lo siguiente: ^[3]

• No se produce un cambio directo en el objetivo biológico, pero la unión de la sustancia impide que otras sustancias endógenas (como las hormonas activadoras) se unan al objetivo. Según la naturaleza del objetivo, este efecto se denomina antagonismo del receptor , inhibición enzimática o bloqueo del canal iónico .
• El estímulo induce un cambio conformacional en el objetivo, lo que da como resultado un cambio en la función del objetivo. Este cambio en la función puede imitar el efecto de la sustancia endógena, en cuyo caso el efecto se denomina agonismo del receptor (o activación de un canal o enzima ), o ser el opuesto de la sustancia endógena, lo que en el caso de los receptores se denomina agonismo inverso .

Objetivos de los fármacos

El término "diana biológica" se utiliza con frecuencia en la investigación farmacéutica para describir la proteína nativa del cuerpo cuya actividad es modificada por un fármaco, lo que da como resultado un efecto específico, que puede ser un efecto terapéutico deseable o un efecto adverso no deseado . En este contexto, la diana biológica se suele denominar diana farmacológica . Las dianas farmacológicas más comunes de los fármacos comercializados actualmente incluyen: ^{[4] [5] [6]}

• Proteínas
  • Receptores acoplados a proteína G (diana del 50% de los fármacos) ^[7]
  • enzimas (especialmente proteínas quinasas , proteasas , esterasas y fosfatasas )
  • canales iónicos
    • canales iónicos controlados por ligando
    • canales iónicos dependientes del voltaje
  • receptores de hormonas nucleares
  • Proteínas estructurales como la tubulina.
  • Proteínas de transporte de membrana
• ácidos nucleicos

Identificación de dianas farmacológicas

Identificar el origen biológico de una enfermedad y los objetivos potenciales para la intervención es el primer paso en el descubrimiento de un medicamento utilizando el enfoque de farmacología inversa . Los objetivos potenciales de los fármacos no son necesariamente causantes de enfermedades, sino que, por definición, deben ser modificadores de la enfermedad. ^[8] Un medio alternativo para identificar nuevos objetivos de fármacos es la farmacología directa basada en el cribado fenotípico para identificar ligandos "huérfanos" ^[9] cuyos objetivos se identifican posteriormente mediante la deconvolución de objetivos. ^{[10] [11] [12]}

Bases de datos

Bases de datos que contienen información sobre objetivos biológicos:

• Base de datos de objetivos terapéuticos (TTD)
• Mapa de drogas
• Banco de medicamentos
• Vinculación de base de datos

Ecología de la conservación

Estos objetivos biológicos se conservan entre especies, lo que hace que la contaminación farmacéutica del medio ambiente sea un peligro para las especies que poseen los mismos objetivos. ^[13] Por ejemplo, se ha demostrado que el estrógeno sintético en los anticonceptivos humanos , 17-R-etinilestradiol , aumenta la feminización de los peces río abajo de las plantas de tratamiento de aguas residuales, desequilibrando así la reproducción y creando una presión selectiva adicional sobre la supervivencia de los peces. ^[14] Los productos farmacéuticos se encuentran generalmente en concentraciones de ng/L a bajos μg/L en el medio ambiente acuático. ^[15] Pueden ocurrir efectos adversos en especies no objetivo como consecuencia de interacciones específicas entre objetivos de fármacos. ^[16] Por lo tanto, es probable que los objetivos de fármacos evolutivamente bien conservados estén asociados con un mayor riesgo de efectos farmacológicos no objetivo. ^[13]

Véase también

• Descubrimiento de fármacos
• Impacto ambiental de los productos farmacéuticos y de cuidado personal

Referencias

1. Raffa RB, Porreca F (1989). "Análisis termodinámico de la interacción fármaco-receptor". Ciencias de la vida . 44 (4): 245–58. doi :10.1016/0024-3205(89)90182-3. PMID  2536880.
2. Moy VT, Florin EL, Gaub HE (octubre de 1994). "Fuerzas y energías intermoleculares entre ligandos y receptores". Science . 266 (5183): 257–9. Bibcode :1994Sci...266..257M. doi :10.1126/science.7939660. PMID  7939660.
3. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). "Capítulo 3: Cómo actúan los fármacos: aspectos moleculares". Farmacología de Rang y Dale . Edimburgo; Nueva York: Elsevier/Churchill Livingstone. págs. 20–48. ISBN 978-0-7020-3471-8.
4. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). "Capítulo 2: Cómo actúan los fármacos: principios generales". Farmacología de Rang y Dale . Edimburgo; Nueva York: Elsevier/Churchill Livingstone. págs. 6–19. ISBN 978-0-7020-3471-8.
5. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (diciembre de 2006). "¿Cuántos objetivos farmacológicos existen?". Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (12): 993–6. doi :10.1038/nrd2199. PMID  17139284. S2CID  11979420.
6. Landry Y, Gies JP (febrero de 2008). "Fármacos y sus dianas moleculares: una descripción actualizada". Farmacología fundamental y clínica . 22 (1): 1–18. doi :10.1111/j.1472-8206.2007.00548.x. PMID  18251718. S2CID  205630866.
7. Lundstrom K (2009). "Una visión general de los GPCR y el descubrimiento de fármacos: diseño de fármacos basado en la estructura y biología estructural de los GPCR". Receptores acoplados a proteína G en el descubrimiento de fármacos . Métodos en biología molecular. Vol. 552. págs. 51–66. doi :10.1007/978-1-60327-317-6_4. ISBN 978-1-60327-316-9. PMC  7122359 . PMID  19513641.
8. Dixon SJ, Stockwell BR (diciembre de 2009). "Identificación de productos genéticos modificadores de enfermedades que pueden tratarse con fármacos". Current Opinion in Chemical Biology . 13 (5–6): 549–55. doi :10.1016/j.cbpa.2009.08.003. PMC 2787993 . PMID  19740696. 
9. Moffat JG, Vincent F, Lee JA, Eder J, Prunotto M (2017). "Oportunidades y desafíos en el descubrimiento de fármacos fenotípicos: una perspectiva de la industria". Nature Reviews. Drug Discovery . 16 (8): 531–543. doi : 10.1038/nrd.2017.111 . PMID  28685762. S2CID  6180139. La novedad del objetivo y el mecanismo de acción (MoA) es la segunda gran ventaja potencial del PDD [Phenotypic Drug Discovery]. Además de identificar objetivos nuevos, el PDD puede contribuir a mejorar las terapias existentes al identificar una fisiología novedosa para un objetivo conocido, explorar objetivos "no farmacológicos" que pertenecen a clases de objetivos farmacológicos bien conocidos o descubrir nuevos MoA, incluidas nuevas formas de interferir con objetivos difíciles de farmacológicamente.
10. Lee H, Lee JW (2016). "Identificación de dianas para pequeñas moléculas biológicamente activas mediante enfoques de biología química". Archivos de investigación farmacéutica . 39 (9): 1193–201. doi :10.1007/s12272-016-0791-z. PMID  27387321. S2CID  13577563.
11. Lomenick B, Olsen RW, Huang J (enero de 2011). "Identificación de dianas proteicas directas de moléculas pequeñas". ACS Chemical Biology . 6 (1): 34–46. doi :10.1021/cb100294v. PMC 3031183 . PMID  21077692. 
12. Jung HJ, Kwon HJ (2015). "Desconvolución de moléculas pequeñas bioactivas: el corazón de la biología química y el descubrimiento de fármacos". Archivos de investigación farmacéutica . 38 (9): 1627–41. doi :10.1007/s12272-015-0618-3. PMID  26040984. S2CID  2399601.
13. Gunnarsson L, Jauhiainen A, Kristiansson E, Nerman O, Larsson DG (agosto de 2008). "Conservación evolutiva de dianas farmacológicas humanas en organismos utilizados para evaluaciones de riesgo ambiental". Environmental Science & Technology . 42 (15): 5807–5813. Bibcode :2008EnST...42.5807G. doi :10.1021/es8005173. PMID  18754513.
14. Larsson DG, Adolfsson-Erici M, Parkkonen J, Pettersson M, Berg AM, Olsson PE, Förlin L (abril de 1999). "Etinilestradiol: ¿un anticonceptivo no deseado para los peces?". Toxicología acuática . 45 (2–3): 91–97. doi :10.1016/S0166-445X(98)00112-X.
15. Ankley GT, Brooks BW, Huggett DB, Sumpter JP (2007). "Repetir la historia: productos farmacéuticos en el medio ambiente". Environmental Science & Technology . 41 (24): 8211–7. Bibcode :2007EnST...41.8211A. doi : 10.1021/es072658j . PMID  18200843.
16. Kostich MS, Lazorchak JM (2008). "Riesgos que plantea el uso de fármacos en seres humanos a los organismos acuáticos". La ciencia del medio ambiente total . 389 (2–3): 329–39. Bibcode :2008ScTEn.389..329K. doi :10.1016/j.scitotenv.2007.09.008. PMID  17936335.