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Fosfatidilinositol 5-fosfato

El fosfatidilinositol 5-fosfato ( PtdIns5P ) es un fosfoinosítido, uno de los derivados fosforilados del fosfatidilinositol (PtdIns), que son moléculas reguladoras ancladas a la membrana bien establecidas. Los fosfoinosítidos participan en eventos de señalización que controlan la dinámica del citoesqueleto, el tráfico intracelular a través de la membrana, la proliferación celular y muchas otras funciones celulares. En general, los fosfoinosítidos transducen señales reclutando proteínas específicas que se unen a los fosfoinosítidos en las membranas intracelulares. [1]

El fosfatidilinositol 5-fosfato es uno de los 7 fosfoinosítidos celulares conocidos con funciones menos comprendidas. Se fosforila en la posición D-5 del grupo de cabeza de inositol, que está unido a través de un enlace fosfodiéster al diacilglicerol (con una composición química variable de las cadenas de acilo, frecuentemente la cadena 1-estearoil-2-araquidonoilo). En células quiescentes, en promedio, PtdIns5P tiene una abundancia similar o mayor en comparación con PtdIns3P y ~20-100 veces por debajo de los niveles de PtdIns4P ( Fosfatidilinositol 4-fosfato y PtdIns(4,5)P2 ( Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato ). [2] En particular, los niveles de PtdIns5P en estado estacionario son más de 5 veces más altos que los de PtdIns(3,5)P2 . [3] [4]

La primera vez que se demostró que PtdIns5P es un sustrato para la síntesis de PtdIns(4,5)P2 por las quinasas PIP de tipo II ( 1-fosfatidilinositol-5-fosfato 4-quinasa ) en fibroblastos de ratón fue mediante HPLC ( cromatografía líquida de alta presión). [5] Sin embargo, en muchos tipos de células, PtdIns5P no es detectado por HPLC debido a limitaciones técnicas asociadas con su pobre separación del abundante PtdIns4P. [6] En cambio, PtdIns5P se mide mediante el "ensayo de masas", donde PtdIns5P (como parte de los lípidos celulares extraídos) es convertido in vitro por la quinasa PtdIns5P 4 purificada en PtdIns(4,5)P2 que se cuantifica posteriormente. [7]

Según estudios realizados con el ensayo de masas [6] y una técnica de HPLC mejorada, [8] se detecta PtdIns5P en todas las células de mamíferos estudiadas. La mayor parte del PtdIns5P celular se encuentra en las membranas citoplasmáticas, mientras que una fracción más pequeña reside en el núcleo. [9] Los depósitos citoplasmáticos y nucleares tienen funciones y regulaciones distintas. [10]

Metabolismo

El PtdIns5P celular podría producirse por fosforilación de D-5 del fosfatidilinositol o por desfosforilación de PtdIns(3,5)P2 o PtdIns(4,5)P2. Cada una de estas posibilidades está respaldada experimentalmente. PtdIns5P es sintetizado in vitro por PIKfyve , una enzima principalmente responsable de la producción de PtdIns(3,5)P2, [11] [12] así como por [PIP5K]s. [13] Un papel importante para PIKfyve en la síntesis de PtdIns5P celular es sugerido por los datos de niveles de masa reducida de PtdIns5P tras la sobreexpresión heteróloga del mutante puntual PIKfyve enzimáticamente inactivo (PIKfyveK1831E) [6] [14] y el silenciamiento de PIKfyve por pequeños ARN interferentes. [15] Esta función se ve reforzada por los datos obtenidos en fibroblastos transgénicos con un alelo PIKfyve genéticamente alterado, que demuestran una reducción equivalente de los niveles en estado estacionario de PtdIns5P y PtdIns(3,5)P2. [3]

De la misma manera, se encontró una reducción similar de PtdIns5P y PtdIns(3,5)P2 en fibroblastos con knock out del activador PIKfyve [16] ArPIKfyve/ VAC14 . [4] Esta evidencia experimental junto con el hecho de que los niveles celulares de PtdIns5P exceden más de 5 veces los de PtdIns(3,5)P2 indican un papel predominante de PIKfyve en el mantenimiento de los niveles de PtdIns5P en estado estacionario a través de la fosforilación D-5 del fosfatidilinositol.

Se ha propuesto un papel para la familia de proteínas miotubularinas en la producción de PtdIns5P basándose en la desfosforilación de PtdIns(3,5)P2 por la miotubularina 1 sobreexpresada . [17] Concordantemente, la ablación genética de la proteína 2 relacionada con la miotubularina ( MTMR2 ) causa una elevación de PtdIns(3,5)P2 celular y una disminución de PtdIns5P. [18] Los bajos niveles celulares de PtdIns(3,5)P2 sugieren que la actividad de la fosfatasa de miotubularina juega un papel menor en el mantenimiento de los niveles de PtdIns5P en estado estable. Es importante destacar que PtdIns(3,5)P2 se sintetiza a partir de PtdIns3P por el complejo PIKfyve que incluye ArPIKfyve y Sac3/ Fig4 . [19] Cabe destacar que el complejo PIKfyve subyace tanto a la síntesis de PtdIns(3,5)P2 como a su recambio a PtdIns3P. [20] Se desconoce la proporción relativa del recambio de PtdIns(3,5)P2 por las fosfatasas de miotubularina frente a la de Sac3.

La PtdIns5P también puede producirse por desfosforilación de la PtdIns(4,5)P2. Esta actividad fosfatasa se muestra en el efector IpgD de Shigella flexneri [21] y en dos fosfatasas de mamíferos: la PtdIns(4,5)P2 4-fosfatasa tipo I y tipo II. [22]

En el mioblasto, la PI5P 4-quinasa α metaboliza rápidamente PtdIns5P en PI(4,5)P2, que se acumula en la membrana plasmática, lo que facilita la formación de protuberancias similares a podosomas y desempeña un papel crucial en la regulación espaciotemporal de la fusión de mioblastos. [23]

Actualmente, no se conoce ninguna fosfatasa mamífera que desfosforilice específicamente PtdIns5P. La vía para la eliminación de PtdIns5P implica la síntesis de PtdIns(4,5)P2. [10]

Funciones

Los niveles de PtdIns5P cambian significativamente en respuesta a estímulos fisiológicos y patológicos. La insulina, [8] [24] la trombina, [7] la activación de células T, [25] y la transformación celular con la nucleofosmina tirosina quinasa del linfoma anaplásico (NPM-ALK), [15] provocan una elevación de los niveles celulares de PtdIns5P. Por el contrario, el choque hipoosmótico [6] y el tratamiento con histamina [26] disminuyen los niveles de PtdIns5P. En las células T, se proponen dos proteínas “corriente abajo de la tirosina quinasa”, DOK1 y DOK2, como proteínas de unión a PtdIns5P y efectores. [25]

Al igual que los demás fosfoinosítidos, PtdIns5P también está presente en el núcleo de las células de mamíferos. [27] El grupo nuclear de PtdIns5P está controlado por la fosfatasa nuclear tipo I PtdIns(4,5)P2 4 que, junto con la quinasa PIPKIIbeta, desempeña un papel en el estrés UV, la apoptosis y la progresión del ciclo celular. [9] [28] [29]

La función de PtdIns5P en la señalización nuclear probablemente involucra a ING2 , un miembro de la familia ING. Las proteínas de esta familia se asocian con las acetilasas y desacetilasas de histonas y modulan su actividad , además de inducir la apoptosis a través de la acetilación de p53 . ING2 interactúa con PtdIns5P a través de su motivo de dedo homeodominio vegetal (PHD). [30]

En resumen, la evidencia disponible indica que la actividad de PIKfyve es la principal fuente de PtdIns5P celular en estado estacionario. En determinadas condiciones, PtdIns5P se produce por desfosforilación de bisfosfoinosítidos. PtdIns5P participa en la regulación tanto de funciones celulares básicas como de respuestas a una multitud de estímulos fisiológicos y patológicos mediante mecanismos moleculares aún por especificar.

Referencias

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