En el campo de la biología molecular , las proteínas del factor potenciador de miocitos-2 ( Mef2 ) son una familia de factores de transcripción que, a través del control de la expresión genética , son importantes reguladores de la diferenciación celular y, en consecuencia, desempeñan un papel fundamental en el desarrollo embrionario . [1] En los organismos adultos, las proteínas Mef2 median la respuesta al estrés en algunos tejidos. [1] Las proteínas Mef2 contienen tanto MADS-box como dominios de unión al ADN Mef2 .
Mef2 se identificó originalmente como un complejo de factores de transcripción a través del análisis del promotor del gen de la creatina quinasa muscular (mck) para identificar factores nucleares que interactúan con la región potenciadora de mck durante la diferenciación muscular. [2] Se clonaron tres secuencias codificantes de ARNm humano designadas RSRF (relacionadas con el factor de respuesta sérica ) y se demostró que se dimerizan, se unen a una secuencia de consenso similar a la presente en la región potenciadora de MCK e impulsan la transcripción. [3] Posteriormente se demostró que las RSRF codificaban genes humanos ahora denominados Mef2A, Mef2B y Mef2D.
El gen Mef2 se expresa ampliamente en todas las ramas de los eucariotas, desde la levadura hasta los humanos. Si bien Drosophila tiene un solo gen Mef2, los vertebrados tienen al menos cuatro versiones del gen Mef2 (las versiones humanas se denominan MEF2A , MEF2B , MEF2C y MEF2D ), todas expresadas en patrones distintos pero superpuestos durante la embriogénesis hasta la edad adulta. [4]
Todos los genes Mef2 de mamíferos comparten aproximadamente un 50% de identidad general de aminoácidos y alrededor de un 95% de similitud en los dominios N-terminal altamente conservados de MADS-box y Mef2, sin embargo sus secuencias divergen en su dominio de transactivación C-terminal (ver figura a la derecha). [5]
La MADS-box actúa como el dominio mínimo de unión al ADN, sin embargo, se requiere una extensión adyacente de 29 aminoácidos llamada dominio Mef2 para la unión al ADN de alta afinidad y la dimerización. A través de una interacción con la MADS-box, los factores de transcripción Mef2 tienen la capacidad de homo- y heterodimerizar, [6] y una secuencia de localización nuclear clásica ( NLS ) en el extremo C de Mef2A, -C y – D asegura la localización nuclear de la proteína. [7] D-Mef2 y MEF2B humano carecen de esta NLS conservada, pero aún se encuentran en el núcleo. [8]
En Drosophila , Mef2 regula el desarrollo muscular. [9] En los mamíferos, Mef2 puede cooperar con los factores de transcripción bHLH para convertir células no musculares en cultivo en células musculares. [10] Los factores bHLH pueden activar la expresión de Mef2c, que luego actúa para mantener su propia expresión. [11]
La pérdida de Mef2c en las células de la cresta neural produce defectos craneofaciales en el embrión en desarrollo y muerte neonatal causada por el bloqueo de las vías respiratorias superiores. [12] [13] Mef2c regula positivamente la expresión de los factores de transcripción del homeodominio DLX5 y DLX6 , dos factores de transcripción que son necesarios para el desarrollo craneofacial. [12] [13]
En los tejidos adultos, las proteínas Mef2 regulan la respuesta al estrés durante la hipertrofia cardíaca [14] y la remodelación tisular en el músculo cardíaco y esquelético. [15]
Mef2 es un regulador crítico en el desarrollo del corazón y la expresión de genes cardíacos. [16] En los vertebrados, hay cuatro genes en la familia de factores de transcripción Mef2: Mef2a, Mef2b, Mef2c y Mef2d. Cada uno se expresa en momentos específicos durante el desarrollo. Mef2c, el primer gen que se expresa en el corazón, es necesario para el desarrollo del campo cardíaco anterior (secundario), que ayuda a formar componentes del tracto de salida cardíaco y la mayor parte del ventrículo derecho. [17] [18] Además, los genes Mef2 están indicados para activar la expresión génica para ayudar a generar angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos existentes. [19]
En ratones, los estudios de eliminación de Mef2c han demostrado el papel crucial que desempeña en el desarrollo del corazón. Los ratones sin Mef2c mueren durante el día embrionario 9,5-10 con defectos cardíacos importantes, que incluyen un asa incorrecta, anomalías del tracto de salida y ausencia total del ventrículo derecho. [16] Esto indica una diferenciación inadecuada del campo cardíaco anterior. Cuando se elimina Mef2c específicamente en el AHF, los ratones mueren al nacer con una variedad de defectos del tracto de salida y cianosis grave. Por lo tanto, Mef2 es necesario para muchos aspectos del desarrollo del corazón, específicamente para regular el campo cardíaco anterior. [20]
El MEF2, factor potenciador de miocitos 2, es un factor de transcripción con cuatro números específicos, como MEF2A, B, C y D. Cada gen MEF2 se encuentra en un cromosoma específico. Se sabe que el MEF2 está involucrado en el desarrollo y la formación de bucles del corazón (Chen). El MEF2 es necesario para la diferenciación de los miocitos y la activación de los genes (Black). Ambas funciones contribuyen a la estructura del corazón y, si hay una alteración del MEF2 en el desarrollo embrionario, puede provocar dos problemas fenotípicos (Karamboulas). El fenotipo de tipo I puede causar graves malformaciones en el corazón y el fenotipo de tipo II, aunque parece normal, tiene un miocardio de paredes delgadas que puede causar insuficiencia cardíaca. Otro problema que puede surgir es el del gen knockout MEF2C. Se sabe que el MEF2C está directamente relacionado con la cardiopatía congénita cuando se asocia con Tdgf1 (factor de crecimiento 1 derivado del teratocarcinoma). Si MEF2C regula incorrectamente Tdgf1, surgen defectos de desarrollo, especialmente en el desarrollo embrionario del corazón. (Chen). La forma en que MEF2C interactúa con la proteína Tdgf1 es a través de la vía de señalización 〖Ca〗^(2+), que es necesaria para regular diferentes mecanismos. Los microARN, ARN codificantes no pequeños, también desempeñan un papel específico en la regulación de MEF2C. La expresión de cardiopatías congénitas se regula al alza debido a la regulación a la baja del microARN miR-29C (Chen). Algunas otras enfermedades conocidas asociadas con la familia MEF2 son la fibrosis hepática, los cánceres y las enfermedades neurodegenerativas (Chen).
Black, Brian L. y Richard M. Cripps. “Factores de transcripción del factor potenciador de miocitos 2 en el desarrollo y la enfermedad cardíaca”. Heart Development and Regeneration, 2010, págs. 673–699, doi:10.1016/b978-0-12-381332-9.00030-x.
Chen, Xiao, et al. “Señalización MEF2 y enfermedades humanas”. Oncotarget, vol. 8, núm. 67, 2017, págs. 112152–112165, doi:10.18632/oncotarget.22899.
Karamboulas, C., et al. “La interrupción de la actividad de MEF2 en cardiomioblastos inhibe la miocardiogénesis”. Journal of Cell Science, vol. 120, núm. 1, 2006, págs. 4315–4318, doi:10.1242/jcs.03369.