La selección de objetivos es el proceso por el cual los axones (fibras nerviosas) se dirigen selectivamente a otras células para la formación de sinapsis . Las sinapsis son estructuras que permiten que las señales eléctricas o químicas pasen entre los nervios. Si bien los mecanismos que rigen la especificidad de los objetivos siguen sin comprenderse por completo, se ha demostrado en muchos organismos que una combinación de mecanismos genéticos y basados en la actividad gobiernan la selección y el refinamiento inicial de los objetivos. El proceso de selección de objetivos tiene múltiples pasos que incluyen la búsqueda de rutas axónicas cuando las neuronas extienden procesos a regiones específicas, la selección celular de objetivos cuando las neuronas eligen socios apropiados en una región objetivo de una multitud de socios potenciales y la selección subcelular de objetivos donde los axones a menudo se dirigen a regiones particulares de una neurona asociada.
A medida que los axones agrupados terminan de navegar a través de varios circuitos neuronales durante el desarrollo neuronal , los conos de crecimiento deben seleccionar selectivamente con qué células harán sinapsis . Esto se puede observar particularmente bien en los sistemas visual y olfativo de los organismos . [1] Para desarrollar un sistema nervioso que funcione correctamente , debe haber un grado extremadamente alto de precisión en qué célula el cono de crecimiento forma conexiones neuronales. [1] Aunque la selección de células objetivo debe ser muy precisa, el grado de especificidad que logra la conectividad neuronal varía según el sistema de circuitos neuronales. [1] El proceso de selección del objetivo de un axón para desarrollar conexiones sinápticas con células específicas se puede dividir en múltiples etapas que no están necesariamente confinadas a un orden cronológico exacto. [2]
Las etapas de la focalización incluyen: [1] [2]
La primera etapa de la selección del objetivo es la especificación de la región objetivo, un proceso conocido como búsqueda de ruta axonal . Las neuritas en crecimiento siguen gradientes de moléculas de la superficie celular que sirven como quimioatrayentes y repelentes para el cono de crecimiento. Esta perspectiva es una evolución de la hipótesis de la quimioafinidad planteada por el neurobiólogo Roger Wolcott Sperry en la década de 1960. Sperry estudió cómo las neuronas en los sistemas visuales de los anfibios y los peces de colores forman mapas topográficos en el cerebro, y observó que si se aplasta el nervio óptico y se le permite regenerarse , los axones rastrearán los mismos patrones de conexiones. Sperry planteó la hipótesis de que las células objetivo llevaban "etiquetas de identificación" que guiarían al axón en crecimiento, que ahora conocemos como moléculas de reconocimiento que unen el cono de crecimiento a lo largo de un gradiente. [3]
Las neuronas de los sistemas sensoriales, como la corteza visual, auditiva u olfativa, crecen formando mapas topográficos de modo que las neuronas vecinas en la periferia corresponden a las ubicaciones objetivo adyacentes en el sistema nervioso central. Por ejemplo, las neuronas cercanas en la retina se proyectarán a las células corticales cercanas , creando un llamado mapa retinotópico . Esta organización cortical permite a los organismos decodificar los estímulos con mayor facilidad . [1]
Los mecanismos que rigen la especificación de las regiones han sido bien estudiados en numerosos sistemas. En Drosophila, se ha demostrado que numerosas moléculas de guía axonal intervienen en la regionalización precisa del cordón nervioso ventral. [4]
Una vez que una neurona en crecimiento ha entrado en el área objetivo, debe localizar y entrar en la célula objetivo adecuada con la que hacer sinapsis. Esto se logra mediante la señalización secuencial de señales atractivas y repulsivas, principalmente neurotrofinas. El axón crece a lo largo de su gradiente de quimioatrayente hasta que se acerca a la célula objetivo, momento en el que su crecimiento se ralentiza debido a una caída repentina en la concentración de quimioatrayente. Esto sirve como señal para entrar en la célula objetivo.[1]
A medida que el cono de crecimiento se desacelera, comienzan a formarse ramificaciones a través de una de dos modalidades: división del cono de crecimiento o ramificación intersticial. La división del cono de crecimiento da como resultado la bifurcación del axón principal y está asociada con la guía del axón y la inervación de múltiples objetivos lejanos. Por el contrario, la ramificación intersticial aumenta la cobertura axonal localmente para definir su territorio presináptico. La mayoría de las ramas del SNC de los mamíferos se extienden intersticialmente.[7] La ramificación puede ser causada por señales repulsivas en el entorno que hacen que el cono de crecimiento se detenga y colapse, lo que resulta en la formación de ramas.[8]
Para garantizar una inervación exitosa, se debe evitar la orientación inadecuada. Una vez que el axón ha alcanzado su área objetivo y ha comenzado a disminuir su velocidad y a ramificarse, se lo puede mantener dentro del área objetivo mediante un perímetro de señales que repelen el cono de crecimiento.
Los axones expresan patrones de moléculas de adhesión a la superficie celular que les permiten acoplarse a capas específicas. Una familia importante de moléculas de adhesión está constituida por las cadherinas , cuya diferente combinación en las células diana permite la tracción y guía de los axones en formación. Un ejemplo típico de capas con expresión combinatoria de estas moléculas es la lámina tectal en el tectum del pollo , donde la molécula N-cadherina está presente sólo en aquellas capas que reciben axones de la retina. [1]
Los factores de la matriz y las señales secretadas también son muy importantes en la formación de estructuras estratificadas y pueden dividirse en señales atractivas y repulsivas, aunque el mismo factor puede tener ambas funciones en distintas condiciones. Por ejemplo, la semaforina es una sustancia con un efecto repulsivo que ha demostrado tener un papel fundamental en la estratificación entre diferentes modalidades somatosensoriales en el sistema de la médula espinal. [1]
El mecanismo molecular de la formación de sinapsis es un proceso compuesto por diferentes etapas que se basa en mecanismos intracelulares complejos que involucran tanto a la célula presináptica como a la postsináptica. Cuando el cono de crecimiento del axón presináptico en crecimiento hace contacto con la célula diana, pierde los filopodios , mientras que ambas células comienzan a expresar moléculas de adhesión en sus respectivas membranas para formar uniones estrechas , llamadas "puncta adherens", que son similares a una unión adherente . [5] Diferentes clases de moléculas de adhesión, como SynCAM, cadherinas y neuroliginas / neurexinas juegan un papel importante en la estabilización de la sinapsis y permiten la formación sináptica. [6] Después de que las sinapsis se han estabilizado, las células presinápticas y postsinápticas experimentan cambios subcelulares en cada lado de las sinapsis. Es decir, hay una acumulación del aparato de Golgi en el lado postsináptico, mientras que hay una acumulación de vesículas en la terminal presináptica. Finalmente, al final de la sinaptogénesis, se produce una aposición de matriz extracelular entre las células con la formación de una hendidura sináptica . Una característica de la célula postsináptica es la presencia de una densidad postsináptica (PSD) , formada por proteínas de andamiaje que contienen el dominio PDZ cuya función es mantener agrupados los receptores de neurotransmisores dentro de la sinapsis.
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