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El dogma de Anfinsen

Estructura tridimensional plegada de la ribonucleasa A

El dogma de Anfinsen , también conocido como hipótesis termodinámica , es un postulado de la biología molecular que afirma que, al menos para una proteína globular pequeña en su entorno fisiológico estándar, la estructura nativa está determinada únicamente por la secuencia de aminoácidos de la proteína . [1] El dogma fue defendido por el premio Nobel [2] Christian B. Anfinsen a partir de su investigación sobre el plegamiento de la ribonucleasa A. [3] [4] El postulado equivale a decir que, en las condiciones ambientales (temperatura, concentración y composición del disolvente, etc.) en las que se produce el plegamiento, la estructura nativa es un mínimo único, estable y cinéticamente accesible de la energía libre. En otras palabras, hay tres condiciones para la formación de una estructura proteica única:

Desafíos al dogma de Anfinsen

El plegamiento de proteínas en una célula es un proceso altamente complejo que implica el transporte de las proteínas recién sintetizadas a los compartimentos celulares apropiados mediante orientación , plegamiento incorrecto permanente , estados desplegados temporalmente , modificaciones postraduccionales , control de calidad y formación de complejos proteicos facilitados por chaperonas .

Algunas proteínas necesitan la ayuda de las proteínas chaperonas para plegarse correctamente. Se ha sugerido que esto refuta el dogma de Anfinsen. Sin embargo, las chaperonas no parecen afectar el estado final de la proteína; parecen funcionar principalmente evitando la agregación de varias moléculas de proteína antes del estado plegado final de la proteína. Sin embargo, al menos algunas chaperonas son necesarias para el plegado correcto de las proteínas en cuestión. [5]

Muchas proteínas también pueden sufrir agregación y plegamiento incorrecto . Por ejemplo, los priones son conformaciones estables de proteínas que difieren del estado de plegamiento nativo. En la encefalopatía espongiforme bovina , las proteínas nativas se pliegan nuevamente en una conformación estable diferente, lo que causa una acumulación letal de amiloide . Otras enfermedades amiloides, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson , también son excepciones al dogma de Anfinsen. [6]

Algunas proteínas tienen múltiples estructuras nativas y cambian su plegamiento en función de algunos factores externos. Por ejemplo, el complejo proteico KaiB cambia de plegamiento a lo largo del día , actuando como un reloj para las cianobacterias. Se ha estimado que alrededor del 0,5 al 4 % de las proteínas PDB cambian de plegamiento. [7] El cambio entre estructuras alternativas está impulsado por interacciones de la proteína con pequeños ligandos u otras proteínas, por modificaciones químicas (como la fosforilación ) o por condiciones ambientales modificadas, como la temperatura, el pH o el potencial de membrana . Cada estructura alternativa puede corresponder al mínimo global de energía libre de la proteína en las condiciones dadas o estar atrapada cinéticamente en un mínimo local más alto de energía libre. [8]

Referencias

  1. ^ Anfinsen CB (1973). "Principios que gobiernan el plegamiento de las cadenas proteínicas". Science . 181 (4096): 223–230. Bibcode :1973Sci...181..223A. doi :10.1126/science.181.4096.223. PMID  4124164.
  2. ^ "Comunicado de prensa: Premio Nobel de Química de 1972". Nobelprize.org (Comunicado de prensa).
  3. ^ White FH (1961). "Regeneración de estructuras secundarias y terciarias nativas mediante oxidación con aire de ribonucleasa reducida". J. Biol. Chem . 236 (5): 1353–1360. doi : 10.1016/S0021-9258(18)64176-6 . PMID:  13784818.
  4. ^ Anfinsen CB, Haber E, Sela M, White FH Jr (1961). "La cinética de la formación de la ribonucleasa nativa durante la oxidación de la cadena polipeptídica reducida". PNAS . 47 (9): 1309–1314. Bibcode :1961PNAS...47.1309A. doi : 10.1073/pnas.47.9.1309 . PMC 223141 . PMID  13683522. 
  5. ^ Kris Pauwels y otros (2007). "Chaperoning Anfinsen:The Steric Foldases" (PDF) . Microbiología molecular . 64 (4): 917–922. doi :10.1111/j.1365-2958.2007.05718.x. PMID  17501917. S2CID  6435829. Archivado desde el original (PDF) el 23 de mayo de 2012.
  6. ^ "Plegamiento y mal plegamiento de proteínas". Laboratorio Rhoades de la Universidad de Yale. Archivado desde el original el 19 de julio de 2012. Consultado el 24 de agosto de 2012 .
  7. ^ Porter, Lauren L.; Looger, Loren L. (5 de junio de 2018). "Las proteínas con cambio de plegamiento existentes están muy extendidas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 115 (23): 5968–5973. Bibcode :2018PNAS..115.5968P. doi : 10.1073/pnas.1800168115 . PMC 6003340 . PMID  29784778. 
  8. ^ Varela, Angela E.; England, Kevin A.; Cavagnero, Silvia (2019). "Atrapamiento cinético en el plegamiento de proteínas". Diseño e ingeniería de proteínas . 32 (2): 103–108. doi :10.1093/protein/gzz018. PMID  31390019.

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