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Complejo Mi-2/NurD

En el campo de la biología molecular , el complejo Mi-2/NuRD (Nucleosome Remodeling Deacetylase) , es un grupo de proteínas asociadas con actividades tanto de remodelación de la cromatina dependiente de ATP como de histona desacetilasa . [1] [2] En 2007 , Mi-2/NuRD era el único complejo proteico conocido que combina la ATPasa remodeladora de la cromatina y las funciones enzimáticas de desacetilación de la cromatina. [3]

Descubrimiento

En 1998, varios grupos independientes informaron del descubrimiento de complejos multienzimáticos que confieren actividades tanto de remodelación de nucleosomas como de desacetilación de histonas. [4] [5] [6] [7] Xue et al [1] describieron por primera vez el complejo humano como Remodelación de Nucleosomas y Deacetilasa ( NurD ) ; desde entonces, este nombre ha sido adoptado para complejos homólogos en la mayoría de los organismos.

Composición

El complejo NuRD contiene siete subunidades: las proteínas centrales de histona desacetilasa HDAC1 y HDAC2 , las proteínas de unión a histonas RbAp46 y RbAp48 , las proteínas asociadas a metástasis MTA1 (o MTA2 / MTA3 ), la proteína del dominio de unión a metil-CpG MBD3 (o MBD2 ) y la proteína de unión al ADN cromodominio-helicasa CHD3 (también conocida como Mi-2alfa) o CHD4 (también conocida como Mi-2beta).

NuRD se puede subdividir en dos subcomplejos discretos que confieren actividad de remodelación de neurosomas o desacetilación de histonas, cada uno de los cuales conserva actividad catalítica sin la presencia del otro. [8] Las histonas desacetilasas HDAC1 y HDAC2 y las proteínas de unión a histonas RbAp48 y RbAp46 forman un complejo central compartido entre los complejos NuRD y Sin3-histona desacetilasa. [9] [10]

Actividad Mi2/CHD4 independiente de NuRD

Mi-2/CHD4 puede conferir regulación transcripcional independiente de NuRD en algunos organismos y contextos. [11] Por ejemplo, en la mosca Drosophila melanogaster , la mayoría de Mi2 se purifica bioquímicamente por separado del resto de las subunidades NuRD [12] y el perfil de los sitios de unión del componente NuRD indica que solo una minoría de loci están ocupados conjuntamente por ambos. Mi-2 y HDAC. [13] Se informan resultados similares en células madre embrionarias de ratón donde CHD4 comparte solo una minoría de loci de unión con el componente central de NuRD, MBD3. [14] Independientemente de la histona desacetilasa, la caída de Mi-2 en el tejido neuronal da como resultado una expresión errónea de genes que normalmente están restringidos a la línea germinal. [13] Se hizo una observación similar en células eritroides humanas, en las que se requiere CHD4 pero no Mi-2 para la supresión de los genes de globina fetal. [15]

Funciones biológicas de NuRD

Tradicionalmente se piensa que el NuRD es un complejo principalmente represivo, y en algunos contextos está claro que confiere esta función. Por ejemplo, se requiere NuRD para silenciar genes en la diferenciación neuronal. [16] Sin embargo, estudios más recientes han presentado una imagen más matizada de la actividad de NuRD en la que se requiere para ajustar la expresión genética durante la diferenciación de células madre para garantizar una especificación de linaje adecuada. [14] [ dudoso – discutir ]

Referencias

  1. ^ ab Xue Y, Wong J, Moreno GT, Young MK, Côté J, Wang W (diciembre de 1998). "NURD, un nuevo complejo con actividades de remodelación de cromatina dependiente de ATP e histona desacetilasa". Célula molecular . 2 (6): 851–861. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80299-3 . PMID  9885572.
  2. ^ Zhang Y, Yinghua L (2010). "Los complejos Mi-2 / NuRD en expansión: una mirada esquemática". Perspectivas de proteómica . 3 : 79-109. doi : 10.4137/PRI.S6329 .
  3. ^ Denslow SA, Wade PA (agosto de 2007). "El complejo humano Mi-2 / NuRD y la regulación genética". Oncogén . 26 (37): 5433–5438. doi : 10.1038/sj.onc.1210611 . PMID  17694084.Icono de acceso abierto
  4. ^ Tong JK, Hassig CA, Schnitzler GR, Kingston RE, Schreiber SL (octubre de 1998). "Desacetilación de cromatina por un complejo de remodelación de nucleosomas dependiente de ATP". Naturaleza . 395 (6705): 917–921. doi :10.1038/27699. PMID  9804427.
  5. ^ Wade PA, Jones PL, Vermaak D, Wolffe AP (julio de 1998). "Una histona desacetilasa Mi-2 de subunidad múltiple de Xenopus laevis se cofracciona con una ATPasa de la superfamilia Snf2 asociada". Biología actual . 8 (14): 843–846. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70328-8 . PMID  9663395.
  6. ^ Xue Y, Wong J, Moreno GT, Young MK, Côté J, Wang W (diciembre de 1998). "NURD, un nuevo complejo con actividades de remodelación de cromatina dependiente de ATP e histona desacetilasa". Célula molecular . 2 (6): 851–861. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80299-3 . PMID  9885572.
  7. ^ Zhang Y, LeRoy G, Seelig HP, Lane WS, Reinberg D (octubre de 1998). "El autoantígeno Mi2 específico de la dermatomiositis es un componente de un complejo que contiene histona desacetilasa y actividades de remodelación de nucleosomas". Celúla . 95 (2): 279–289. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81758-4 .
  8. ^ Zhang W, Aubert A, Gómez de Segura JM, Karuppasamy M, Basu S, Murthy AS, et al. (Julio de 2016). "El complejo NuRD de remodelación de nucleosomas y desacetilasa se construye a partir de submódulos catalíticamente activos preformados". Revista de biología molecular . 428 (14): 2931–2942. doi :10.1016/j.jmb.2016.04.025. PMC 4942838 . PMID  27117189. 
  9. ^ Zhang Y, Ng HH, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Bird A, Reinberg D (agosto de 1999). "El análisis de las subunidades NuRD revela un complejo central de histona desacetilasa y una conexión con la metilación del ADN". Genes y desarrollo . 13 (15): 1924-1935. doi :10.1101/gad.13.15.1924. PMC 316920 . PMID  10444591. 
  10. ^ Zhang Y, LeRoy G, Seelig HP, Lane WS, Reinberg D (octubre de 1998). "El autoantígeno Mi2 específico de la dermatomiositis es un componente de un complejo que contiene histona desacetilasa y actividades de remodelación de nucleosomas". Celúla . 95 (2): 279–289. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81758-4 . PMID  9790534.
  11. ^ Kunert N, Brehm A (mayo de 2009). "Nuevos remodeladores de cromatina dependientes de ATP relacionados con Mi-2". Epigenética . 4 (4): 209–211. doi : 10.4161/epi.8933 . PMID  19535903.
  12. ^ Kunert N, Wagner E, Murawska M, Klinker H, Kremmer E, Brehm A (marzo de 2009). "dMec: un nuevo complejo remodelador de cromatina Mi-2 implicado en la represión transcripcional". La Revista EMBO . 28 (5): 533–544. doi :10.1038/emboj.2009.3. PMC 2657585 . PMID  19165147. 
  13. ^ ab Aughey GN, Forsberg E, Grimes K, Zhang S, Southall TD (abril de 2023). "La actividad Mi-2 independiente de NuRD reprime la expresión de genes ectópicos durante la maduración neuronal". Informes EMBO . 24 (4): e55362. doi : 10.15252/embr.202255362. PMC 10074086 . PMID  36722816. 
  14. ^ ab Bornelöv S, Reynolds N, Xenophontos M, Gharbi S, Johnstone E, Floyd R, et al. (julio de 2018). "El complejo de desacetilación y remodelación de nucleosomas modula la estructura de la cromatina en los sitios de transcripción activa para afinar la expresión genética". Célula molecular . 71 (1): 56–72.e4. doi :10.1016/j.molcel.2018.06.003. PMC 6039721 . PMID  30008319. 
  15. ^ Amaya M, Desai M, Gnanapragasam MN, Wang SZ, Zu Zhu S, Williams DC, Ginder GD (abril de 2013). "Silenciamiento mediado por Mi2β del gen de γ-globina fetal en células eritroides adultas". Sangre . 121 (17): 3493–3501. doi : 10.1182/sangre-2012-11-466227. PMC 3637018 . PMID  23444401. 
  16. ^ Yamada T, Yang Y, Hemberg M, Yoshida T, Cho HY, Murphy JP, et al. (Julio de 2014). "El desmantelamiento del promotor por parte del complejo de remodelación de cromatina NuRD desencadena la conectividad sináptica en el cerebro de los mamíferos". Neurona . 83 (1): 122-134. doi :10.1016/j.neuron.2014.05.039. PMC 4266462 . PMID  24991957.