El ciclo de Cahill , también conocido como ciclo de la alanina o ciclo de la glucosa-alanina , [1] es la serie de reacciones en las que los grupos amino y los carbonos del músculo se transportan al hígado. [2] Es bastante similar al ciclo de Cori en el ciclo de nutrientes entre el músculo esquelético y el hígado. [1] Cuando los músculos degradan los aminoácidos para satisfacer sus necesidades energéticas, el nitrógeno resultante se transamina a piruvato para formar alanina . Esto lo realiza la enzima alanina transaminasa (ALT), que convierte el L- glutamato y el piruvato en α-cetoglutarato y L-alanina. [3] La L-alanina resultante se transporta al hígado, donde el nitrógeno ingresa al ciclo de la urea y el piruvato se usa para producir glucosa . [4]
El ciclo de Cahill es menos productivo que el ciclo de Cori, que utiliza lactato, ya que un subproducto de la producción de energía a partir de alanina es la producción de urea . [5] La eliminación de la urea depende de la energía y requiere cuatro enlaces fosfato de "alta energía" (3 ATP hidrolizados a 2 ADP y un AMP ), por lo que el ATP neto producido es menor que el que se encuentra en el ciclo de Cori. Sin embargo, a diferencia del ciclo de Cori, el NADH se conserva porque no se forma lactato. Esto permite que se oxide a través de la cadena de transporte de electrones .
Los estudios han demostrado la relevancia clínica del ciclo de Cahill en el desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades y cánceres asociados al hígado.
Debido a que el músculo esquelético no puede utilizar el ciclo de la urea para eliminar de manera segura los iones de amonio generados en la descomposición de los aminoácidos de cadena ramificada, debe deshacerse de ellos de una manera diferente. Para hacerlo, el amonio se combina con el α-cetoglutarato libre mediante una reacción de transaminación en la célula, produciendo glutamato y α-cetoácido. La alanina aminotransaminasa (ALT), también conocida como transaminasa glutámico-pirúvica (GPT), luego convierte el glutamato nuevamente en α-cetoglutarato, esta vez transfiriendo el amonio al piruvato resultante de la glucólisis, formando alanina libre. El aminoácido alanina actúa como una lanzadera: sale de la célula, ingresa al torrente sanguíneo y viaja a los hepatocitos en el hígado, donde esencialmente se invierte todo este proceso. La alanina sufre una reacción de transaminación con α-cetoglutarato libre para producir glutamato, que luego se desamina para formar piruvato y, finalmente, ion amonio libre. Los hepatocitos son capaces de metabolizar el amonio tóxico mediante el ciclo de la urea, eliminando así de forma segura. Una vez que las células musculares han eliminado con éxito el ion amonio, el ciclo proporciona glucosa a las células del músculo esquelético privadas de energía. El piruvato formado a partir de la desaminación del glutamato en los hepatocitos sufre gluconeogénesis para formar glucosa, que luego puede ingresar al torrente sanguíneo y ser transportada al tejido del músculo esquelético, proporcionándole así la fuente de energía que necesita. [6]
El ciclo de Cahill requiere la presencia de alanina aminotransferasa (alanina transaminasa, ALT), que está restringida a tejidos como el músculo , el hígado y el intestino . Por lo tanto, esta vía se utiliza en lugar del ciclo de Cori sólo cuando hay una aminotransferasa presente, cuando es necesario transferir amoníaco al hígado y cuando el cuerpo se encuentra en un estado de catabolismo (degradación muscular). [ cita necesaria ]
En última instancia, el ciclo de Cahill sirve como un método para eliminar el tejido muscular del ion amonio tóxico, así como para proporcionar indirectamente glucosa al tejido muscular privado de energía. Durante largos períodos de ayuno, el músculo esquelético puede degradarse para usarse como fuente de energía para complementar la glucosa que se produce a partir de la degradación del glucógeno. La descomposición de los aminoácidos de cadena ramificada produce un esqueleto de carbono utilizado con fines energéticos, así como iones de amonio libres. Sin embargo, su presencia y significado fisiológico en vertebrados terrestres no mamíferos no está claro. [7] Por ejemplo, aunque algunos peces usan alanina como transportador de nitrógeno, es poco probable que el ciclo tenga lugar debido a una tasa de recambio de glucosa más lenta y una menor liberación de alanina del tejido muscular en ejercicio. [8]
El ciclo de la alanina también sirve para otros propósitos, como el reciclaje de esqueletos carbonados en el músculo esquelético y el hígado, [1] y la participación en el transporte de amonio al hígado y su conversión en urea. [9]
Los estudios han demostrado que el ciclo glucosa-alanina puede desempeñar un papel directo en la regulación de la oxidación mitocondrial hepática, particularmente durante períodos de ayuno prolongado. [9] La oxidación mitocondrial hepática es un proceso clave en el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos, que involucra el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa , para la generación de ATP. [10] Comprender los factores que influyen en la oxidación mitocondrial hepática es de gran interés debido a su función en la mediación de enfermedades como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la diabetes tipo 2 . [11] Un área activa de investigación actual intenta explotar el papel regulador de la oxidación mitocondrial hepática con el fin de desarrollar terapias tanto dirigidas como no dirigidas para tales enfermedades. [11] El ciclo de la glucosa-alanina puede ser uno de estos factores clave. [9] Un estudio realizado tanto en roedores como en humanos mostró que la disminución del recambio de alanina durante un período de ayuno de 60 horas se correlacionaba con una reducción notable en la oxidación mitocondrial hepática, en comparación con los sujetos que se sometieron a un ayuno nocturno de 12 horas. [9] La tasa de actividad oxidativa se cuantificó principalmente mediante el seguimiento de las tasas de flujo de citrato sintasa (V CS ), una enzima crítica en el proceso de oxidación mitocondrial. [9] Para confirmar si el ciclo de glucosa-alanina tiene o no una relación causal con el efecto observado, a un grupo secundario de pacientes, también sometidos a las mismas condiciones de ayuno, se les inyectó posteriormente una dosis de L-alanina. [9] Después de la infusión, los pacientes en ayunas de 60 horas mostraron un marcado aumento en la oxidación mitocondrial hepática, lo que confirma la relación. [9]
El ciclo de glucosa-alanina también puede tener una importancia clínica significativa en la patogénesis oncológica (cáncer). Un estudio de 2020 exploró el papel del ciclo glucosa-alanina en la reprogramación metabólica del carcinoma hepatocelular (CHC). [12] El CHC es la forma más común de cáncer de hígado y la tercera causa más común de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. [12] La búsqueda de opciones de tratamiento alternativas sigue siendo un área de investigación lucrativa, ya que las terapias disponibles actualmente (cirugía, radioterapia, quimioterapia) generalmente tienen efectos secundarios graves y/o bajas tasas de éxito con el CHC. [12] Una característica común de muchos tratamientos alternativos y/o complementarios novedosos es apuntar al metabolismo celular de las células cancerosas, debido a su estado hipermetabólico general que favorece el rápido crecimiento y proliferación. [12] Además de consumir glucosa a un ritmo mucho más rápido que las células sanas, las células cancerosas dependen en gran medida del metabolismo de los aminoácidos para satisfacer sus ávidas necesidades nutricionales. [12] Los investigadores involucrados en este estudio especularon que la alanina exógena, procesada a través del ciclo de glucosa-alanina, es una de las fuentes de energía alternativas para las células HCC en un ambiente deficiente de nutrientes y que esta dependencia puede aprovecharse para una terapia dirigida. [12] Para demostrar esto experimentalmente, se cultivaron células HCC in vitro en un medio pobre en nutrientes y luego se les suministró alanina. [12] La súplica de alanina fue suficiente para promover el crecimiento de células HCC en esas condiciones, un fenómeno llamado reprogramación metabólica. [12] A continuación, realizaron una serie de experimentos de sobreexpresión y pérdida de función y determinaron que específicamente la piruvato transaminasa 1 (GPT1) es el isómero de GPT involucrado principalmente en el recambio de alanina en las células HCC, lo que coincide con hallazgos previos de que GPT1 tiende a ser encontrado en el hígado. [12] Procedieron a tratar las células HCC metabólicamente reprogramadas con berberina, un inhibidor natural de GPT1; el efecto observado fue frenar la producción de ATP y posteriormente el crecimiento de las células cancerosas suministradas por alanina. [12] Su estudio demostró que los componentes del ciclo de glucosa-alanina, particularmente GPT1, pueden ser una buena opción como objetivo para terapias alternativas para el CHC y que la berberina, como inhibidor selectivo de GPT1 derivado de plantas, tiene potencial para usarse en uno de estos nuevos medicamentos. [12] El concepto de alanina como combustible alternativo para las células cancerosas se demostró de manera similar en otros estudios realizados en células de cáncer de páncreas. [12]
A medida que las proteínas musculares se catabolizan, los esqueletos de aminoácidos se utilizan como combustible en el músculo, mientras que los grupos amino se transaminan a partir del piruvato, formando alanina, que luego se transporta al hígado y la corteza renal para ser utilizada en la gluconeogénesis (ciclo de Cahill).
La alanina juega un papel importante en el ciclo de Cahill o ciclo alanina-glucosa, y los cambios en el metabolito de alanina pueden indicar que este ciclo podría modificarse (Yan et al., 2009).