Inferencia bayesiana en filogenia

Método estadístico para filogenética molecular.

La inferencia bayesiana de filogenia combina la información en la probabilidad anterior y de los datos para crear la llamada probabilidad posterior de los árboles, que es la probabilidad de que el árbol sea correcto dados los datos, el modelo anterior y el de probabilidad. La inferencia bayesiana fue introducida en la filogenética molecular en la década de 1990 por tres grupos independientes: Bruce Rannala y Ziheng Yang en Berkeley, ^{[1] [2]} Bob Mau en Madison, ^[3] y Shuying Li en la Universidad de Iowa, ^[4] el último dos de ellos eran estudiantes de doctorado en ese momento. El enfoque se ha vuelto muy popular desde el lanzamiento del software MrBayes en 2001, ^[5] y ahora es uno de los métodos más populares en filogenética molecular.

Inferencia bayesiana de antecedentes y bases de la filogenia.

Teorema de Bayes

Metáfora que ilustra los pasos del método MCMC

La inferencia bayesiana se refiere a un método probabilístico desarrollado por el reverendo Thomas Bayes basado en el teorema de Bayes . Publicado póstumamente en 1763, fue la primera expresión de probabilidad inversa y la base de la inferencia bayesiana. De forma independiente, sin conocer el trabajo de Bayes, Pierre-Simon Laplace desarrolló el teorema de Bayes en 1774. ^[6]

La inferencia bayesiana o el método de probabilidad inversa fue el enfoque estándar en el pensamiento estadístico hasta principios del siglo XX, antes de que RA Fisher desarrollara lo que ahora se conoce como la inferencia clásica/frecuentista/Fisheriana. Las dificultades computacionales y las objeciones filosóficas habían impedido la adopción generalizada del enfoque bayesiano hasta la década de 1990, cuando los algoritmos Markov Chain Monte Carlo (MCMC) revolucionaron la computación bayesiana.

El enfoque bayesiano de la reconstrucción filogenética combina la probabilidad previa de un árbol P(A) con la probabilidad de que los datos (B) produzcan una distribución de probabilidad posterior en los árboles P(A|B). ^[7] La ​​probabilidad posterior de un árbol será la probabilidad de que el árbol sea correcto, dado el anterior, los datos y la corrección del modelo de probabilidad.

Los métodos MCMC se pueden describir en tres pasos: primero, utilizando un mecanismo estocástico, se propone un nuevo estado para la cadena de Markov . En segundo lugar, se calcula la probabilidad de que este nuevo estado sea correcto. En tercer lugar, se propone una nueva variable aleatoria (0,1). Si este nuevo valor es menor que la probabilidad de aceptación, se acepta el nuevo estado y se actualiza el estado de la cadena. Este proceso se ejecuta miles o millones de veces. El número de veces que se visita un árbol durante el transcurso de la cadena es una aproximación de su probabilidad posterior. Algunos de los algoritmos más comunes utilizados en los métodos MCMC incluyen los algoritmos Metropolis-Hastings, Metropolis-Coupling MCMC (MC³) y el algoritmo LOCAL de Larget y Simon.

Algoritmo de Metrópolis-Hastings

Uno de los métodos MCMC más comunes utilizados es el algoritmo Metropolis-Hastings , ^[8] una versión modificada del algoritmo Metropolis original. ^[9] Es un método ampliamente utilizado para tomar muestras aleatorias de probabilidades de distribución complicadas y multidimensionales. El algoritmo Metropolis se describe en los siguientes pasos: ^{[10] [11]}

1. Se selecciona aleatoriamente un árbol inicial, Ti _.
2. Se selecciona un árbol vecino, Tj _{, de la colección de árboles.}
3. La relación, R, de las probabilidades (o funciones de densidad de probabilidad) de T _j y _Ti se calcula de la siguiente manera: R = f(T _j )/f(T _i )
4. Si R ≥ 1, se acepta T _j como el árbol actual.
5. Si R < 1, se acepta T _j como el árbol actual con probabilidad R; de lo contrario, se mantiene _{Ti .}
6. En este punto se repite el proceso desde el Paso 2 N veces.

El algoritmo continúa ejecutándose hasta que alcanza una distribución de equilibrio. También supone que la probabilidad de proponer un nuevo árbol T _j cuando estamos en el estado del árbol antiguo T _i es la misma probabilidad de proponer T _i cuando estamos en T _j . Cuando este no es el caso, se aplican las correcciones de Hastings. El objetivo del algoritmo de Metropolis-Hastings es producir una colección de estados con una distribución determinada hasta que el proceso de Markov alcance una distribución estacionaria. El algoritmo tiene dos componentes:

1. Una transición potencial de un estado a otro (i → j) utilizando una función de probabilidad de transición q _i,j
2. Movimiento de la cadena al estado j con probabilidad α _i,j y permanece en i con probabilidad 1 – α _i,j . ^[2]

MCMC acoplado a Metropolis

El algoritmo MCMC acoplado a Metropolis (MC³) ^[12] se ha propuesto para resolver un problema práctico de que la cadena de Markov se mueva a través de picos cuando la distribución objetivo tiene múltiples picos locales, separados por valles bajos, que se sabe que existen en el espacio del árbol. Este es el caso durante la búsqueda de árbol heurístico bajo los criterios de máxima parsimonia (MP), máxima verosimilitud (ML) y mínima evolución (ME), y se puede esperar lo mismo para la búsqueda de árbol estocástico utilizando MCMC. Este problema dará como resultado que las muestras no se aproximan correctamente a la densidad posterior. El (MC³) mejora la mezcla de cadenas de Markov en presencia de múltiples picos locales en la densidad posterior. Ejecuta múltiples (m) cadenas en paralelo, cada una durante n iteraciones y con diferentes distribuciones estacionarias , donde la primera es la densidad objetivo, mientras que se eligen para mejorar la mezcla. Por ejemplo, se puede elegir calentamiento incremental de la forma: ${\displaystyle \pi _{j}(.)\ }$ ${\displaystyle j=1,2,\ldots ,m\ }$ ${\displaystyle \pi _{1}=\pi \ }$ ${\displaystyle \pi _{j}\ }$ ${\displaystyle j=2,3,\ldots ,m\ }$

${\displaystyle \pi _{j}(\theta )=\pi (\theta )^{1/[1+\lambda (j-1)]},\ \ \lambda >0,}$

de modo que la primera cadena sea la cadena de frío con la densidad objetivo correcta, mientras que las cadenas son cadenas calentadas. Tenga en cuenta que aumentar la densidad a la potencia tiene el efecto de aplanar la distribución, similar a calentar un metal. En tal distribución, es más fácil atravesar entre picos (separados por valles) que en la distribución original. Después de cada iteración, se propone un intercambio de estados entre dos cadenas elegidas aleatoriamente mediante un paso tipo Metropolis. Sea el estado actual en la cadena ,. Se acepta un intercambio entre los estados de las cadenas y con probabilidad: ${\displaystyle 2,3,\ldots ,m}$ ${\displaystyle \pi (.)}$ ${\displaystyle 1/T\ }$ ${\displaystyle T>1\ }$ ${\displaystyle \theta ^{(j)}\ }$ ${\displaystyle j\ }$ ${\displaystyle j=1,2,\ldots ,m\ }$ ${\displaystyle i\ }$ ${\displaystyle j\ }$

${\displaystyle \alpha ={\frac {\pi _{i}(\theta ^{(j)})\pi _{j}(\theta ^{(i)})}{\pi _{i}(\theta ^{(i)})\pi _{j}(\theta ^{(j)})}}\ }$

Al final del proceso, se utilizan únicamente los productos de la cadena de frío, mientras que los de las cadenas calientes se descartan. Heurísticamente, las cadenas calientes visitarán los picos locales con bastante facilidad, y el intercambio de estados entre cadenas permitirá que la cadena fría salte valles ocasionalmente, lo que conducirá a una mejor mezcla. Sin embargo, si es inestable, rara vez se aceptarán los cambios propuestos. Ésta es la razón por la que se utilizan varias cadenas que se diferencian sólo de forma incremental. ${\displaystyle \pi _{i}(\theta )/\pi _{j}(\theta )\ }$

Una desventaja obvia del algoritmo es que se ejecutan cadenas y solo se utiliza una cadena para la inferencia. Por esta razón, es ideal para su implementación en máquinas paralelas, ya que cada cadena generalmente requerirá la misma cantidad de cálculo por iteración. ${\displaystyle m\ }$ ${\displaystyle \mathrm {MC} ^{3}\ }$

Algoritmo LOCAL de Larget y Simon

Los algoritmos LOCAL ^[13] ofrecen una ventaja computacional sobre los métodos anteriores y demuestran que un enfoque bayesiano es capaz de evaluar la incertidumbre de manera computacional práctica en árboles más grandes. El algoritmo LOCAL es una mejora del algoritmo GLOBAL presentado en Mau, Newton y Larget (1999) ^[14] en el que todas las longitudes de las ramas cambian en cada ciclo. El algoritmo LOCAL modifica el árbol seleccionando una rama interna del árbol al azar. Los nodos en los extremos de esta rama están conectados cada uno a otras dos ramas. Se elige uno de cada par al azar. Imagine tomar estos tres bordes seleccionados y encadenarlos como un tendedero de izquierda a derecha, donde la dirección (izquierda/derecha) también se selecciona al azar. Los dos puntos finales de la primera rama seleccionada tendrán un subárbol colgando como una prenda de vestir atada a la línea. El algoritmo procede multiplicando las tres ramas seleccionadas por una cantidad aleatoria común, similar a estirar o encoger el tendedero. Finalmente, el extremo izquierdo de los dos subárboles colgantes se desconecta y se vuelve a unir al tendedero en una ubicación seleccionada uniformemente al azar. Este sería el árbol candidato.

Supongamos que comenzamos seleccionando la rama interna con longitud que separa a los taxones del resto. Supongamos también que hemos seleccionado (al azar) ramas con longitudes y de cada lado, y que orientamos estas ramas. Sea , la longitud actual del tendedero. Seleccionamos la nueva longitud como , donde hay una variable aleatoria uniforme en . Luego, para el algoritmo LOCAL, la probabilidad de aceptación se puede calcular como: ${\displaystyle t_{8}\ }$ ${\displaystyle A\ }$ ${\displaystyle B\ }$ ${\displaystyle t_{1}\ }$ ${\displaystyle t_{9}\ }$ ${\displaystyle m=t_{1}+t_{8}+t_{9}\ }$ ${\displaystyle m^{\star }=m\exp(\lambda (U_{1}-0.5))\ }$ ${\displaystyle U_{1}\ }$ ${\displaystyle (0,1)\ }$

${\displaystyle {\frac {h(y)}{h(x)}}\times {\frac {{m^{\star }}^{3}}{m^{3}}}\ }$

Evaluación de la convergencia

Para estimar la longitud de una rama de un árbol de 2 taxones bajo JC, en el que los sitios no varían y son variables, suponga una distribución previa exponencial con tasa . La densidad es . Las probabilidades de los posibles patrones de sitio son: ${\displaystyle t}$ ${\displaystyle n_{1}}$ ${\displaystyle n_{2}}$ ${\displaystyle \lambda \ }$ ${\displaystyle p(t)=\lambda e^{-\lambda t}\ }$

${\displaystyle 1/4\left(1/4+3/4e^{-4/3t}\right)\ }$

para sitios invariables, y

${\displaystyle 1/4\left(1/4-1/4e^{-4/3t}\right)\ }$

Por tanto, la distribución posterior no normalizada es:

${\displaystyle h(t)=\left(1/4\right)^{n_{1}+n_{2}}\left(1/4+3/4{e^{-4/3t}}^{n_{1}}\right)\ }$

o, alternativamente,

${\displaystyle h(t)=\left(1/4-1/4{e^{-4/3t}}^{n_{2}}\right)(\lambda e^{-\lambda t})\ }$

Actualice la longitud de la rama eligiendo un nuevo valor uniformemente al azar desde una ventana de medio ancho centrada en el valor actual: ${\displaystyle w\ }$

${\displaystyle t^{\star }=|t+U|\ }$

donde se distribuye uniformemente entre y . La probabilidad de aceptación es: ${\displaystyle U\ }$ ${\displaystyle -w\ }$ ${\displaystyle w\ }$

${\displaystyle h(t^{\star })/h(t)\ }$

Ejemplo: , . Compararemos los resultados de dos valores de , y . En cada caso, comenzaremos con una duración inicial de y actualizaremos los tiempos de duración. ${\displaystyle n_{1}=70\ }$ ${\displaystyle n_{2}=30\ }$ ${\displaystyle w\ }$ ${\displaystyle w=0.1\ }$ ${\displaystyle w=0.5\ }$ ${\displaystyle 5\ }$ ${\displaystyle 2000\ }$

Máxima parsimonia y máxima verosimilitud

Relaciones filogenéticas del tigre, valores de arranque mostrados en ramas.

Ejemplo de atracción de rama larga . Las ramas más largas (A y C) parecen estar más estrechamente relacionadas. 

Hay muchos enfoques para reconstruir árboles filogenéticos, cada uno con ventajas y desventajas, y no existe una respuesta sencilla a "¿cuál es el mejor método?". La máxima parsimonia (MP) y la máxima verosimilitud (ML) son métodos tradicionales ampliamente utilizados para la estimación de filogenias y ambos utilizan información de caracteres directamente, como lo hacen los métodos bayesianos.

La Máxima Parsimonia recupera uno o más árboles óptimos en base a una matriz de caracteres discretos para un determinado grupo de taxones y no requiere un modelo de cambio evolutivo. MP ofrece la explicación más simple para un conjunto de datos determinado, reconstruyendo un árbol filogenético que incluye la menor cantidad posible de cambios en las secuencias. El soporte de las ramas de los árboles está representado por el porcentaje de arranque . Por la misma razón que ha sido ampliamente utilizado, su simplicidad, MP también ha recibido críticas y ha sido relegado a un segundo plano por los métodos ML y Bayesianos. MP presenta varios problemas y limitaciones. Como lo muestra Felsenstein (1978), MP podría ser estadísticamente inconsistente, ^[15] lo que significa que a medida que se acumulan más y más datos (por ejemplo, longitud de secuencia), los resultados pueden converger en un árbol incorrecto y conducir a una atracción de ramas largas , un fenómeno filogenético donde Los taxones con ramas largas (numerosos cambios de estado de carácter) tienden a parecer más estrechamente relacionados en la filogenia de lo que realmente están. Para los datos morfológicos, estudios de simulación recientes sugieren que la parsimonia puede ser menos precisa que los árboles construidos utilizando enfoques bayesianos, ^[16] potencialmente debido a una sobreprecisión, ^[17] aunque esto ha sido cuestionado. ^[18] Los estudios que utilizan nuevos métodos de simulación han demostrado que las diferencias entre los métodos de inferencia resultan de la estrategia de búsqueda y el método de consenso empleados, más que de la optimización utilizada. ^[19]

Como ocurre con la máxima parsimonia, la máxima probabilidad evaluará árboles alternativos. Sin embargo, considera la probabilidad de que cada árbol explique los datos dados en función de un modelo de evolución. En este caso, se elige el árbol con mayor probabilidad de explicar los datos sobre los demás. ^[20] En otras palabras, compara cómo diferentes árboles predicen los datos observados. La introducción de un modelo de evolución en los análisis de ML presenta una ventaja sobre MP ya que se tienen en cuenta la probabilidad de sustituciones de nucleótidos y las tasas de estas sustituciones, explicando las relaciones filogenéticas de los taxones de una manera más realista. Una consideración importante de este método es la longitud de la rama, que la parsimonia ignora, siendo más probable que se produzcan cambios en las ramas largas que en las cortas. Este enfoque podría eliminar la atracción de ramas largas y explicar la mayor consistencia de ML sobre MP. Aunque muchos lo consideran el mejor enfoque para inferir filogenias desde un punto de vista teórico, el ML requiere un uso computacional intensivo y es casi imposible explorar todos los árboles porque hay demasiados. La inferencia bayesiana también incorpora un modelo de evolución y las principales ventajas sobre MP y ML son que es computacionalmente más eficiente que los métodos tradicionales, cuantifica y aborda la fuente de incertidumbre y es capaz de incorporar modelos complejos de evolución.

Escollos y controversias

• Valores bootstrap vs probabilidades posteriores. Se ha observado que los valores de soporte bootstrap, calculados bajo parsimonia o máxima verosimilitud, tienden a ser menores que las probabilidades posteriores obtenidas por inferencia bayesiana. ^{[21] [22] [23] [24] [25]} Esto lleva a una serie de preguntas tales como: ¿Las probabilidades posteriores conducen a un exceso de confianza en los resultados? ^[26] ¿Son los valores de arranque más robustos que las probabilidades posteriores? Un hecho que subyace a esta controversia es que todos los datos se utilizan durante el análisis bayesiano y el cálculo de probabilidades posteriores, mientras que la naturaleza del bootstrap significa que a la mayoría de las réplicas de bootstrap les faltarán algunos de los datos originales. Como resultado, las biparticiones (ramas) respaldadas por relativamente pocos caracteres en el conjunto de datos pueden recibir probabilidades posteriores muy altas pero un soporte de arranque moderado o incluso bajo, ya que muchas de las réplicas de arranque no contienen suficientes caracteres críticos para recuperar la bipartición.
• Controversia del uso de probabilidades a priori. Muchos han considerado el uso de probabilidades previas para el análisis bayesiano como una ventaja, ya que proporciona una forma de incorporar información de fuentes distintas a los datos que se están analizando. Sin embargo, cuando falta dicha información externa, uno se ve obligado a utilizar una información previa, incluso si es imposible utilizar una distribución estadística para representar la ignorancia total. También es preocupante que las probabilidades posteriores bayesianas puedan reflejar opiniones subjetivas cuando las probabilidades anteriores son arbitrarias y subjetivas.
• Elección del modelo. Los resultados del análisis bayesiano de una filogenia están directamente correlacionados con el modelo de evolución elegido por lo que es importante elegir un modelo que se ajuste a los datos observados, de lo contrario las inferencias en la filogenia serán erróneas. Muchos científicos han planteado dudas sobre la interpretación de la inferencia bayesiana cuando el modelo es desconocido o incorrecto. Por ejemplo, un modelo demasiado simplificado podría dar probabilidades posteriores más altas. ^{[21] [27]}

software MrBayes

MrBayes es una herramienta de software gratuita que realiza la inferencia bayesiana de la filogenia. Fue escrito originalmente por John P. Huelsenbeck y Frederik Ronquist en 2001. ^[28] A medida que los métodos bayesianos aumentaron en popularidad, MrBayes se convirtió en uno de los software elegidos por muchos filogenetistas moleculares. Se ofrece para los sistemas operativos Macintosh, Windows y UNIX y tiene una interfaz de línea de comandos. El programa utiliza el algoritmo MCMC estándar, así como la variante MCMC acoplada a Metropolis. MrBayes lee matrices alineadas de secuencias (ADN o aminoácidos) en el formato estándar NEXUS . ^[29]

MrBayes utiliza MCMC para aproximar las probabilidades posteriores de los árboles. ^[9] El usuario puede cambiar los supuestos del modelo de sustitución, los antecedentes y los detalles del análisis MC³. También permite al usuario eliminar y agregar taxones y caracteres al análisis. El programa incluye, entre varios modelos de nucleótidos, el modelo más estándar de sustitución de ADN, el 4x4, también llamado JC69, que supone que los cambios entre nucleótidos ocurren con la misma probabilidad. ^[30] También implementa una serie de modelos 20x20 de sustitución de aminoácidos y modelos de codones de sustitución de ADN. Ofrece diferentes métodos para relajar la suposición de tasas de sustitución iguales entre sitios de nucleótidos. ^[31] MrBayes también es capaz de inferir estados ancestrales que se adaptan a la incertidumbre del árbol filogenético y los parámetros del modelo.

MrBayes 3 ^[32] fue una versión completamente reorganizada y reestructurada del MrBayes original. La principal novedad fue la capacidad del software para adaptarse a la heterogeneidad de conjuntos de datos. Este nuevo marco permite al usuario mezclar modelos y aprovechar la eficiencia del análisis MCMC bayesiano cuando se trata de diferentes tipos de datos (por ejemplo, proteínas, nucleótidos y morfológicos). Utiliza el MCMC Metropolis-Coupling de forma predeterminada.

MrBayes 3.2 se lanzó en 2012 ^[33] La nueva versión permite a los usuarios ejecutar múltiples análisis en paralelo. También proporciona cálculos de probabilidad más rápidos y permite delegar estos cálculos a unidades de procesamiento de gráficos (GPU). La versión 3.2 proporciona opciones de salida más amplias compatibles con FigTree y otros visores de árboles.

Lista de software de filogenética

Esta tabla incluye algunos de los programas filogenéticos más comunes utilizados para inferir filogenias bajo un marco bayesiano. Algunos de ellos no utilizan métodos exclusivamente bayesianos.

Aplicaciones

La inferencia bayesiana ha sido ampliamente utilizada por los filogenetistas moleculares para una gran cantidad de aplicaciones. Algunos de estos incluyen:

Cronograma obtenido a partir del análisis de reloj molecular utilizando BEAST. El gráfico circular en cada nodo indica las posibles distribuciones ancestrales inferidas del análisis MCMC binario bayesiano (BBM)

• Inferencia de filogenias. ^{[43] [44]}
• Inferencia y evaluación de la incertidumbre de las filogenias. ^[45]
• Inferencia de la evolución del estado del carácter ancestral. ^{[46] [47]}
• Inferencia de áreas ancestrales. ^[48]
• Análisis de datación molecular. ^{[49] [50]}
• Dinámica del modelo de diversificación y extinción de especies ^[51]
• Aclarar patrones en la dispersión de patógenos. ^[52]
• Inferencia de la evolución de los rasgos fenotípicos. ^{[53] [54]}

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enlaces externos

• Sitio web oficial de MrBayes
• Sitio web oficial de BESTIA