Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) codifican proteínas de la superficie celular que facilitan la respuesta inmunitaria de un organismo a los patógenos, así como su capacidad para evitar atacar a sus propias células. Estos genes han mantenido un nivel inusualmente alto de diversidad alélica a lo largo del tiempo y en diferentes poblaciones. Esto significa que para cada gen del CMH existen muchos alelos (o variantes genéticas) de manera constante dentro de la población, y muchos individuos son heterocigotos en los loci del CMH (lo que significa que poseen dos alelos diferentes para un locus genético determinado).
La gran fuente de variación genética que afecta la aptitud de un organismo se origina en la carrera armamentista coevolutiva entre hospedadores y parásitos. Existen dos hipótesis para explicar la alta diversidad del CMH, que no son mutuamente excluyentes. Una es que existe una selección para que los individuos posean un conjunto diverso de alelos del CMH, lo que ocurriría si los heterocigotos del CMH fueran más resistentes a los patógenos que los homocigotos; esto se denomina ventaja heterocigótica . La segunda es que existe una selección que experimenta un ciclo dependiente de la frecuencia; esto se denomina hipótesis de la Reina Roja .
Hay evidencia de que muchos vertebrados, incluidos los humanos, seleccionan a sus parejas basándose en señales de "compatibilidad" entre sus alelos del CMH, con una preferencia por parejas con alelos diferentes a los suyos, lo que da como resultado emparejamientos que tenderían a producir más descendencia heterocigota. Hay varias hipótesis propuestas que abordan cómo las preferencias de apareamiento asociadas al CMH podrían ser adaptativas y cómo se ha mantenido una cantidad inusualmente grande de diversidad alélica en el CMH. [1] [2]
En la primera hipótesis, si los individuos heterocigotos en el MHC son más resistentes a los parásitos que los que son homocigotos , entonces es beneficioso para las hembras elegir parejas con genes MHC diferentes a los suyos, y daría como resultado una descendencia heterocigota MHC, esto se conoce como apareamiento disassortativo . La hipótesis establece que los individuos con un MHC heterocigoto serían capaces de reconocer una gama más amplia de patógenos y, por lo tanto, de incitar una respuesta inmune específica contra un mayor número de patógenos, teniendo así una ventaja de inmunidad . Desafortunadamente, la hipótesis de la ventaja MHC-heterocigota no ha sido probada adecuadamente. [2] Los genes inmunes no MHC en especies exhiben desventaja heterocigota, o ninguna ventaja. [3] [4] [5] [6] [7] [8] En ratones, el aumento de la heterocigosidad MHC reduce la aptitud, lo que cuestiona esta hipótesis. Las hembras MHC-heterocigotas tenían una aptitud significativamente reducida en comparación con los homocigotos. [9] Este hallazgo se ha replicado en otro estudio en ratones y nuevamente en peces [10] [11] En algunos casos, el exceso de heterocigosidad puede conducir a una disminución de la aptitud. [12]
La hipótesis de optimalidad establece que una variabilidad excesiva en el MHC puede provocar que las células T no se distingan de las que no son propias, aumentando así el riesgo de enfermedades autoinmunes. Esto conferiría una mayor aptitud a los individuos sin un alto grado de diversidad del MHC. [6] [13] Las enfermedades autoinmunes están asociadas con los loci del MHC. En los seres humanos, aquellos con una mayor diversidad del MHC tienen un mayor riesgo de sufrir trastornos autoinmunes. La diversidad del MHC puede ser baja "porque los péptidos extraños tienen que destacarse sobre el fondo propio". A nivel individual, la diversidad del MHC tiende a ser baja. En muchas especies, existe una heterocigosidad intermedia en el MHC. La evidencia general apoya que la heterocigosidad intermedia del MHC es la mejor. [14]
La hipótesis de la Reina Roja afirma que la diversidad del CMH se mantiene gracias a los parásitos. Si los alelos del CMH de los individuos generan diferentes resistencias a un parásito en particular, entonces el alelo con la resistencia más alta es el que se favorece, se selecciona y, en consecuencia, se propaga por toda la población. La recombinación y la mutación provocan la generación de nuevas variantes entre los descendientes, lo que puede facilitar una respuesta rápida a parásitos o patógenos que evolucionan rápidamente con tiempos de generación mucho más cortos. Sin embargo, si este alelo en particular se vuelve común, aumenta la presión selectiva sobre los parásitos para evitar el reconocimiento por este alelo común. Una característica ventajosa que permite a un parásito escapar del reconocimiento se propaga y provoca la selección contra lo que antes era un alelo resistente. Esto permite al parásito escapar de este ciclo de selección dependiente de la frecuencia, y dicho ciclo finalmente conduce a una carrera armamentista coevolutiva que puede apoyar el mantenimiento de la diversidad del CMH. Esta hipótesis tiene respaldo empírico. [15] [2] [16]
La hipótesis de la evitación de la endogamia tiene menos que ver con las relaciones huésped-parásito que la hipótesis de la ventaja heterocigota o la hipótesis de la Reina Roja. La extrema diversidad en el MHC haría que los individuos que comparten alelos del MHC tengan más probabilidades de estar emparentados. Como resultado, una función del apareamiento disassortativo del MHC sería evitar el apareamiento con miembros de la familia y cualquier consecuencia genética dañina que pudiera ocurrir como resultado. La hipótesis establece que la endogamia aumenta la cantidad de homocigosidad general, no solo localmente en el MHC, por lo que un aumento en la homocigosidad genética puede estar acompañado no solo por la expresión de enfermedades recesivas y mutaciones, sino también por la pérdida de cualquier ventaja heterocigota potencial. [17] [2] Los animales rara vez evitan la endogamia. [18] La hipótesis de la evitación de la endogamia ha sido "descartada como una explicación para el patrón observado de preferencia de pareja dependiente del MHC" porque el parentesco no está asociado con la elección de pareja. [19]
En el proceso de búsqueda de posibles parejas, sería beneficioso para las hembras poder discriminar los genes "malos" para aumentar la salud y la viabilidad de su descendencia. Si la elección de pareja por parte de las hembras se produce en función de los genes "buenos", se deduce que existe variación genética entre los machos. Además, se podría suponer que dicha diferencia en los genes también implicaría una diferencia en la aptitud, que podría ser potencialmente elegida o seleccionada.
En general, el polimorfismo extremo de los genes MHC es seleccionado por las carreras armamentistas entre huésped y parásito (la hipótesis de la Reina Roja ); sin embargo, la elección de pareja disasortativa puede mantener la diversidad genética en algunas especies. Dependiendo de cómo alteren los parásitos la selección en alelos MHC, la elección de pareja dependiente del MHC puede aumentar la aptitud de la descendencia al mejorar su inmunidad, como se mencionó anteriormente. Si este es el caso, ya sea a través de la hipótesis de la ventaja heterocigótica o de la hipótesis de la Reina Roja, entonces la selección también favorece las prácticas de apareamiento que dependen del MHC.
Por lo tanto, la elección de pareja (con respecto al CMH) probablemente haya evolucionado de modo que las hembras elijan a los machos basándose en genes diversos (hipótesis de ventaja heterocigótica y de evitación de la endogamia) o en genes "buenos". El hecho de que las hembras elijan es algo que se selecciona de forma natural, ya que sería un rasgo ventajoso para ellas poder elegir a un macho que les proporcionara un beneficio indirecto o directo. Como resultado de la elección femenina, la selección sexual se impone a los machos. Esto se evidencia por la "publicidad" genética; un ejemplo de esto sería la existencia de rasgos exagerados, como las elaboradas plumas de la cola de los pavos reales machos. Sin embargo, en los humanos, ambos sexos ejercen la elección de pareja.
Se sabe que la selección sexual basada en el CMH involucra mecanismos olfativos en taxones de vertebrados como peces, ratones, humanos, primates, aves y reptiles. [1] En su nivel más simple, los humanos conocen desde hace mucho tiempo el sentido del olfato para determinar lo agradable o desagradable de los recursos, alimentos, etc. En un nivel más profundo, se ha predicho que el olfato sirve para identificar personalmente a los individuos en función de los genes del CMH. [20]
La quimiosensación, que es uno de los sentidos más primitivos, ha evolucionado hasta convertirse en un sistema sensorial especializado. Los seres humanos no sólo pueden detectar, sino también evaluar y responder a las señales olfativas ambientales (químicas), especialmente las que se utilizan para evocar respuestas conductuales y sexuales de otros individuos, también conocidas como feromonas . Las feromonas funcionan para comunicar la especie, el sexo y, quizás lo más importante, la identidad genética de una persona. Los genes del CMH proporcionan la base a partir de la cual se desarrolla un conjunto de códigos olfativos únicos. [20]
Aunque no se sabe exactamente cómo se reconocen los olores específicos del MHC, actualmente se cree que las proteínas unidas al surco de unión de péptidos del MHC pueden producir el olor. Cada proteína del MHC se une a una secuencia de péptidos específica, lo que produce un conjunto de complejos de péptido-MHC unidos de forma única para cada individuo. Durante la renovación celular, el complejo de péptido-MHC se desprende de la superficie celular y los fragmentos se distribuyen en fluidos corporales como suero sanguíneo, saliva y orina. Los científicos creen que la microflora comensal, microorganismos que recubren las superficies epiteliales abiertas al entorno externo, como el tracto gastrointestinal y la vagina, degradan aún más estos fragmentos, que se vuelven volátiles por este proceso. Recientemente, se ha demostrado que los receptores en el órgano vomeronasal de los ratones son activados por péptidos que tienen características similares a las proteínas del MHC; se espera que nuevos estudios aclaren pronto la transformación exacta entre el genotipo del MHC y un mecanismo olfativo. [1] [20] [21]
La similitud de MHC en humanos se ha estudiado de tres maneras generales: olor, atractivo facial y elección de pareja real. [22] Los estudios de olor encuentran preferencias de disimilitud de MHC pero varían en los detalles, mientras que el atractivo facial favorece la similitud de MHC y los estudios de apareamiento reales son variados. [22]
Varios estudios sugieren que las preferencias de olores y la elección de pareja relacionadas con el MHC están demostradas por los seres humanos. Sin embargo, el papel del MHC en la elección de pareja humana ha sido relativamente controvertido. Un estudio realizado por Ober et al. examinó los tipos de HLA de 400 parejas en la comunidad huterita y encontró dramáticamente menos coincidencias de HLA entre esposos y esposas de lo esperado al considerar la estructura social de su comunidad. [23] Por otro lado, no hubo evidencia de elección de pareja basada en el MHC en el mismo estudio de 200 parejas de tribus amerindias del sur. [23]
Otros estudios han abordado la elección de pareja basándose en la preferencia de olores. En un estudio realizado por Wedekind et al., se pidió a las mujeres que olieran olores axilares masculinos recogidos en camisetas que llevaban diferentes hombres. Las mujeres que estaban ovulando calificaron los olores de los hombres con MHC diferente como más agradables que los de los hombres con MHC similar. Además, los olores de los hombres con MHC diferente a menudo recordaban a las mujeres a sus parejas actuales o anteriores, lo que sugiere que el olor (en concreto, el olor de los hombres con MHC diferente) desempeña un papel en la elección de pareja. [24]
En otro estudio realizado por Wedekind et al., se pidió a 121 mujeres y hombres que clasificaran el grado de agrado de los olores de camisetas sudadas. Al oler las camisetas, se descubrió que los hombres y las mujeres que recordaban a su propia pareja o ex pareja tenían drásticamente menos alelos MHC en común con el usuario de lo que se esperaría por casualidad. Si la selección de camisetas no fue aleatoria, y en realidad se seleccionó por alelos MHC diferentes, esto sugiere que la composición genética MHC influye en la elección de pareja. Además, cuando se tuvo en cuenta estadísticamente el grado de similitud entre el usuario y el olía, ya no hubo una influencia significativa del MHC en la preferencia de olor. Los resultados muestran que la similitud o disimilitud del MHC ciertamente juega un papel en la elección de pareja. Específicamente, se selecciona la elección de pareja MHC-disassortativa y las combinaciones de MHC menos similares. [25] Un aspecto interesante del experimento de Wedekind fue que, en contraste con las mujeres con ciclos normales, las mujeres que tomaban anticonceptivos orales preferían los olores de hombres similares al MHC. Esto sugeriría que la píldora puede interferir con la preferencia adaptativa por la disimilitud. [24] [25]
Existen evidencias de una elección de pareja asociada al CMH en otros primates. En el lémur ratón gris Microcebus murinus , la elección de pareja poscopulatoria está asociada a la constitución genética. Los padres son más diferentes del CMH de la madre que los machos examinados al azar. Los padres tienen más diferencias en la diversidad de aminoácidos y microsatélites que los machos examinados al azar. Se plantea la hipótesis de que esto se debe a la elección críptica de la hembra. [26]
En los ratones, tanto los machos como las hembras eligen parejas con MHC diferente. Los ratones desarrollan la capacidad de identificar a los miembros de la familia durante el crecimiento temprano y se sabe que evitan la endogamia con sus parientes, lo que apoyaría la hipótesis de la elección de pareja mediada por MHC para evitar la endogamia. [2]
Los peces son otro grupo de vertebrados que muestran una elección de pareja asociada al MHC. Los científicos probaron el salmón del Atlántico, Salmo salar , observando los efectos del MHC sobre el salmón de desove natural que residía en el río frente a los cruces artificiales que se llevaron a cabo en criaderos. Lógicamente, los cruces artificiales estarían desprovistos de los beneficios de la elección de pareja que estarían disponibles de forma natural. Los resultados mostraron que la descendencia del salmón criado artificialmente estaba más infectada con parásitos: casi cuatro veces más que la descendencia desovada de forma natural. Además, la descendencia salvaje era más heterocigota para el MHC que la descendencia criada artificialmente. Estos resultados apoyan la hipótesis de la ventaja heterocigota de la selección sexual para la elección de pareja diferente al MHC. [27] En otro pez, el espinoso de tres espinas, se ha demostrado que las hembras desean la diversidad del MHC en su descendencia, lo que afecta a su elección de pareja. [28]
Las hembras de gorrión sabanero , Passerculus sandwichensis , eligen machos con MHC diferente para aparearse. Las hembras tienen más probabilidades de entablar relaciones extraparejas si se las empareja con compañeros con MHC similar y hay más compañeros diferentes disponibles. De manera similar, la diversidad de MHC en los gorriones domésticos, Passer domesticus , sugiere que la elección de pareja es disasortativa en cuanto al MHC. [2]
Se ha demostrado que la elección de pareja mediada por MHC existe en lagartijas de arena suecas, Lacerta agilis . Las hembras prefirieron asociarse con muestras de olor obtenidas de machos más distantemente relacionados en los loci MHC I. [29]
Aunque muchas especies son socialmente monógamas, las hembras pueden aceptar o buscar activamente el apareamiento fuera de la relación; [30] la paternidad extrapareja es un patrón de apareamiento que se sabe que está afiliado a la elección de pareja asociada al MHC. Las aves son uno de los grupos de animales más comúnmente estudiados que exhiben este comportamiento sexual. En el camachuelo rojo Carpocus erythrinus , las hembras participaron en la paternidad extrapareja con mucha menos frecuencia cuando sus parejas eran heterocigotas para el MHC. [31] En la curruca de Seychelles Acrocephalus sechellensis , no hubo evidencia de variación del MHC entre parejas sociales. Sin embargo, cuando las parejas sociales de las hembras eran similares al MHC, era más probable que participaran en la paternidad extrapareja; en la mayoría de los casos, el macho extrapareja era significativamente más diferente al MHC que la pareja social. [32]
La elección de pareja mediada por el MHC puede ocurrir después de la cópula, a nivel gamético, a través de la competencia espermática o la elección críptica de la hembra. El salmón del Atlántico , Salmo salar , es una especie en la que la competencia espermática está influenciada por la variación en el complejo mayor de histocompatibilidad, específicamente la de los alelos de clase I. Los machos de salmón del Atlántico tienen mayores tasas de fertilización exitosa cuando compiten por óvulos de hembras genéticamente similares en los genes de clase I del MHC. [33]
Otra especie que muestra una elección críptica asociada al CMH es la trucha ártica Salvelinus alpinus . En este caso, sin embargo, parece que la selección de espermatozoides depende más del óvulo. Se descubrió que los machos heterocigotos para el CMH tenían un éxito de fertilización significativamente mayor que los machos homocigotos para el CMH; no se demostró que el recuento de espermatozoides, la motilidad y la velocidad de nado varíen significativamente con la similitud o disimilitud en el CMH. Se propone que existe un sistema de quimioatracción responsable de que el propio óvulo sea capaz de discriminar y elegir selectivamente entre machos heterocigotos y homocigotos para el CMH. [34]
A diferencia del salmón del Atlántico y la trucha ártica, los machos de gallo de jungla rojo ( Gallus gallus) en lugar de las hembras muestran una preferencia críptica. Los machos de gallo de jungla no mostraron preferencia cuando se les presentó simultáneamente una hembra con un CMH diferente y una hembra con un CMH similar. Sin embargo, sí mostraron una preferencia críptica al asignar más esperma al más diferente de los dos. [35]
Los machos de lagarto de arena Lacerta agilis se comportan de manera similar a los machos de gallo de jungla. Se ha demostrado que la cópula inicial entre un macho y una hembra sin rivales se prolonga cuando el macho percibe una mayor fecundidad femenina. Sin embargo, los segundos machos ajustan la duración de su cópula en función del parentesco entre la hembra y el primer macho, que se cree que está determinado por el olor del CMH del tapón copulatorio. Un parentesco genético más cercano entre un macho y una hembra de lagarto de arena aumenta las posibilidades de una fertilización exitosa y la tasa de paternidad para el segundo macho. [36]
La selección abortiva puede ser una forma de elección críptica de las hembras. Muchos estudios en humanos y roedores han descubierto que las hembras pueden abortar espontáneamente embarazos en los que la descendencia es demasiado similar en cuanto al MHC. [ cita requerida ] Además, las fecundaciones in vitro tienen más probabilidades de fracasar cuando las parejas tienen genes MHC similares. [ cita requerida ]
Si los machos intentan frustrar la elección de pareja de la hembra apareándose con una hembra contra su voluntad, el conflicto sexual puede interferir con la elección de compatibilidad en los genes MHC.
En el salmón Chinook Oncorhyncus tshawytscha , las hembras actúan de forma más agresiva hacia los machos con MHC similar que hacia los machos con MHC diferente, lo que sugiere la presencia de la elección de pareja por parte de las hembras. Además, los machos dirigieron la agresión hacia las hembras con MHC similar. Esto estuvo acompañado de acoso por parte de los machos hacia las hembras no receptivas; sin embargo, hubo una correlación positiva entre la agresión masculina y el éxito reproductivo. La capacidad de los machos para dominar la elección de pareja original de las hembras resultó en que la descendencia de los objetivos de la agresión masculina tuviera una baja diversidad genética. La descendencia con alta diversidad genética pareció ocurrir solo cuando la proporción sexual operativa estaba sesgada hacia las hembras, cuando las hembras tenían más probabilidades de poder ejercer la elección de pareja y los machos tenían menos probabilidades de acosar a las hembras. Estos resultados sugieren que el conflicto sexual puede interferir con la elección de pareja femenina para los genes MHC "buenos". [37]
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