Alipogene tiparvovec , vendido bajo la marca Glybera , es un tratamiento de terapia génica diseñado para revertir la deficiencia de lipoproteína lipasa (LPLD), un trastorno recesivo poco común, debido a mutaciones en LPL , que puede causar pancreatitis grave . [1] Fue recomendado para su aprobación por la Agencia Europea de Medicamentos en julio de 2012 y aprobado por la Comisión Europea en noviembre del mismo año. Fue la primera autorización de comercialización para un tratamiento de terapia génica en la Unión Europea o Estados Unidos. [2] [3]
El medicamento se administra mediante una serie de inyecciones en los músculos de las piernas. [4]
Glybera ganó fama como la "droga del millón de dólares" y no tuvo éxito comercial por varias razones. [4] [5] Su costo para los pacientes y los pagadores, junto con la rareza de LPLD, los altos costos de mantenimiento para su fabricante uniQure y la imposibilidad de lograr la aprobación en los EE. UU., llevaron a uniQure a retirar el medicamento después de dos años en el mercado de la UE. . Hasta 2018, solo a 31 personas en todo el mundo se les ha administrado Glybera, y uniQure no tiene planes de vender el medicamento en EE. UU. o Canadá. [4] [5]
Glybera fue desarrollado durante décadas por investigadores de la Universidad de Columbia Británica (UBC) . [4] En 1986, Michael R. Hayden y John Kastelein comenzaron una investigación en la UBC, confirmando la hipótesis de que la LPLD fue causada por una mutación genética. Años más tarde, en 2002, Hayden y Colin Ross realizaron con éxito una terapia genética en ratones de prueba para tratar la LPLD; sus hallazgos aparecieron en la portada de septiembre de 2004 de Human Gene Therapy . Luego, Ross y Hayden lograron tratar a los gatos de la misma manera, con la ayuda de Boyce Jones. [4]
Mientras tanto, Kastelein, que en 1998 se había convertido en un experto internacional en trastornos lipídicos, cofundó Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT), que adquirió los derechos de la investigación de Hayden con el objetivo de lanzar el fármaco en Europa.
Dado que la LPLD es una afección poco común (prevalencia mundial de 1 a 2 por millón), las pruebas y ensayos clínicos relacionados han involucrado tamaños de cohortes inusualmente pequeños. El primer ensayo principal (CT-AMT-011-01) involucró solo a 14 sujetos, [6] y en 2015, un total de 27 personas habían participado en las pruebas de fase III. [7] La segunda fase de la prueba se centró en sujetos que viven a lo largo del río Saguenay en Quebec , donde el LPLD afecta a las personas en la tasa más alta del mundo (hasta 200 por millón) debido al efecto fundador .
Después de más de dos años de pruebas, Glybera fue aprobado en la Unión Europea en 2012. [8] Sin embargo, después de gastar millones de euros en la aprobación de Glybera, AMT quebró y sus activos fueron adquiridos por uniQure. [4]
Se esperaba que Alipogene tiparvovec costara alrededor de 1,6 millones de dólares por tratamiento en 2012, [9] (revisado a 1 millón de dólares en 2015, [10]) , lo que lo convertía en el medicamento más caro del mundo en ese momento. [11] Sin embargo, la terapia de reemplazo, un tratamiento similar, puede costar más de $ 300,000 por año, de por vida. [4]
En 2015, uniQure abandonó sus planes de aprobación en EE. UU. y concedió la licencia exclusiva para vender el medicamento en Europa a Chiesi Farmaceutici por 31 millones de euros . [8] [4]
En 2016, solo una persona había recibido el medicamento fuera de un ensayo clínico. [8]
En abril de 2017, Chiesi dejó de vender Glybera y uniQure anunció que no proseguiría con la renovación de la autorización de comercialización en la Unión Europea cuando estaba prevista que expirara en octubre, debido a la falta de demanda. [12] Posteriormente, las tres dosis restantes en el inventario de Chiesi se administraron a tres pacientes por 1 euro cada una. [4]
El vector viral del virus adenoasociado serotipo 1 (AAV1) entrega una copia intacta del gen de la lipoproteína lipasa (LPL) humana a las células musculares. El gen LPL no se inserta en los cromosomas de la célula, sino que permanece como ADN flotante libre en el núcleo. A la inyección le sigue una terapia inmunosupresora para prevenir reacciones inmunes al virus. [3]
Los datos de los ensayos clínicos indican que las concentraciones de grasa en sangre se redujeron entre 3 y 12 semanas después de la inyección, en casi todos los pacientes. Las ventajas del AAV incluyen una aparente falta de patogenicidad, entrega a células que no se dividen y un riesgo de inserción mucho menor [13] en comparación con los retrovirus , que muestran una inserción aleatoria con el consiguiente riesgo de cáncer . El VAA también presenta una inmunogenicidad muy baja , principalmente restringida a generar anticuerpos neutralizantes, y una respuesta citotóxica poco definida . [14] [15] [16] La capacidad de clonación del vector se limita a la sustitución del genoma de 4,8 kilobases del virus.