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Regulador de apoptosis BAX

El regulador de la apoptosis BAX , también conocido como proteína similar a bcl-2 4 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen BAX . [5] BAX es un miembro de la familia de genes Bcl-2 . Los miembros de la familia BCL2 forman heterodímeros u homodímeros y actúan como reguladores antiapoptóticos o proapoptóticos que participan en una amplia variedad de actividades celulares. Esta proteína forma un heterodímero con BCL2 y funciona como un activador apoptótico. Se informa que esta proteína interactúa con el canal aniónico dependiente de voltaje mitocondrial (VDAC) y aumenta su apertura, lo que conduce a la pérdida del potencial de membrana y la liberación de citocromo c . La expresión de este gen está regulada por el supresor tumoral P53 y se ha demostrado que está involucrado en la apoptosis mediada por P53. [6]

Estructura

El gen BAX fue el primer miembro proapoptótico identificado de la familia de proteínas Bcl-2 . [7] Los miembros de la familia Bcl-2 comparten uno o más de los cuatro dominios característicos de homología denominados dominios de homología Bcl-2 (BH) (denominados BH1, BH2, BH3 y BH4), y pueden formar heterodímeros u homodímeros. [7] [8] Estos dominios están compuestos por nueve hélices α, con un núcleo de hélice α hidrofóbico rodeado de hélices anfipáticas y una hélice α transmembrana C-terminal anclada a la membrana externa mitocondrial (MOM). Un surco hidrofóbico formado a lo largo del C-terminal de α2 al N-terminal de α5, y algunos residuos de α8, une el dominio BH3 de otras proteínas BAX o BCL-2 en su forma activa. En la forma inactiva de la proteína, el surco une su dominio transmembrana, lo que la convierte de una proteína unida a la membrana a una proteína citosólica. Un surco hidrofóbico más pequeño formado por las hélices α1 y α6 se encuentra en el lado opuesto de la proteína respecto del surco principal y puede servir como un sitio de activación de BAX. [9]

Se han identificado ortólogos del gen BAX en la mayoría de los mamíferos para los que se dispone de datos genómicos completos. [10]

Función

En las células de mamíferos sanos, la mayoría de BAX se encuentra en el citosol , pero al iniciarse la señalización apoptótica , Bax sufre un cambio conformacional. Tras la inducción de la apoptosis, BAX se asocia a la membrana de los orgánulos y, en particular, a la membrana mitocondrial. [11] [12] [13] [14] [15]

Se cree que BAX interactúa con el canal aniónico dependiente de voltaje mitocondrial, VDAC , e induce su apertura . [16] Alternativamente, la creciente evidencia también sugiere que BAX y/o Bak activados forman un poro oligomérico, MAC, en la MOM (membrana externa mitocondrial). [17] [18] Esto da como resultado la liberación de citocromo c y otros factores proapoptóticos de las mitocondrias, a menudo denominado permeabilización de la membrana externa mitocondrial, lo que conduce a la activación de las caspasas . [19] Esto define un papel directo para BAX en la permeabilización de la membrana externa mitocondrial. La activación de BAX es estimulada por varios factores abióticos, incluidos el calor, el peróxido de hidrógeno, el pH bajo o alto y la remodelación de la membrana mitocondrial. Además, puede activarse uniéndose a BCL-2, así como a proteínas que no son BCL-2, como p53 y Bif-1. Por el contrario, BAX puede inactivarse al interactuar con VDAC2, Pin1 e IBRDC2. [9]

Importancia clínica

La expresión de BAX está regulada positivamente por la proteína supresora de tumores p53 , y se ha demostrado que BAX está involucrado en la apoptosis mediada por p53. La proteína p53 es un factor de transcripción que, cuando se activa como parte de la respuesta de la célula al estrés, regula muchos genes diana posteriores, incluido BAX . Se ha demostrado que p53 de tipo salvaje regula positivamente la transcripción de un plásmido reportero quimérico que utiliza la secuencia promotora de consenso de BAX aproximadamente 50 veces más que p53 mutante . Por lo tanto, es probable que p53 promueva las facultades apoptóticas de BAX in vivo como un factor de transcripción primario. Sin embargo, p53 también tiene un papel independiente de la transcripción en la apoptosis. En particular, p53 interactúa con BAX, promoviendo su activación, así como su inserción en la membrana mitocondrial. [20] [21] [22]

Los fármacos que activan BAX, como ABT-737 , un mimético de BH3, son prometedores como tratamientos contra el cáncer al inducir la apoptosis en las células cancerosas. [9] Por ejemplo, se descubrió que la unión de HA-BAD a BCL-xL y la interrupción concomitante de la interacción BAX:BCL-xL revertían parcialmente la resistencia al paclitaxel en células de cáncer de ovario humano . [23] Mientras tanto, la apoptosis excesiva en condiciones como la lesión por isquemia-reperfusión y la esclerosis lateral amiotrófica puede beneficiarse de los inhibidores farmacológicos de BAX. [9]

Interacciones

Descripción general de las vías de transducción de señales involucradas en la apoptosis .

Se ha demostrado que la proteína X asociada a Bcl-2 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000087088 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000003873 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "UniProt". www.uniprot.org . Consultado el 30 de abril de 2023 .
  6. ^ "Gen Entrez: proteína X asociada a BCL2".
  7. ^ abc Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ (agosto de 1993). "Bcl-2 heterodimeriza in vivo con un homólogo conservado, Bax, que acelera la muerte celular programada". Cell . 74 (4): 609–619. doi :10.1016/0092-8674(93)90509-O. PMID  8358790. S2CID  31151334.
  8. ^ abcd Sedlak TW, Oltvai ZN, Yang E, Wang K, Boise LH, Thompson CB, et al. (agosto de 1995). "Múltiples miembros de la familia Bcl-2 demuestran dimerizaciones selectivas con Bax". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (17): 7834–7838. Bibcode :1995PNAS...92.7834S. doi : 10.1073/pnas.92.17.7834 . PMC 41240 . PMID  7644501. 
  9. ^ abcdefgh Westphal D, Kluck RM, Dewson G (febrero de 2014). "Bloques de construcción del poro apoptótico: cómo se activan y oligomerizan Bax y Bak durante la apoptosis". Muerte celular y diferenciación . 21 (2): 196–205. doi :10.1038/cdd.2013.139. PMC 3890949 . PMID  24162660. 
  10. ^ "Marcador filogenético OrthoMaM: secuencia codificante BAX". Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2015. Consultado el 20 de diciembre de 2009 .
  11. ^ Gross A, Jockel J, Wei MC, Korsmeyer SJ (julio de 1998). "La dimerización forzada de BAX da como resultado su translocación, disfunción mitocondrial y apoptosis". The EMBO Journal . 17 (14): 3878–3885. doi :10.1093/emboj/17.14.3878. PMC 1170723 . PMID  9670005. 
  12. ^ Hsu YT, Wolter KG, Youle RJ (abril de 1997). "Redistribución de Bax y Bcl-X(L) del citosol a la membrana durante la apoptosis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (8): 3668–3672. Bibcode :1997PNAS...94.3668H. doi : 10.1073/pnas.94.8.3668 . PMC 20498 . PMID  9108035. 
  13. ^ Nechushtan A, Smith CL, Hsu YT, Youle RJ (mayo de 1999). "La conformación del extremo C de Bax regula la ubicación subcelular y la muerte celular". The EMBO Journal . 18 (9): 2330–2341. doi :10.1093/emboj/18.9.2330. PMC 1171316 . PMID  10228148. 
  14. ^ ab Pierrat B, Simonen M, Cueto M, Mestan J, Ferrigno P, Heim J (enero de 2001). "SH3GLB, una nueva familia de proteínas relacionadas con endofilinas que presenta un dominio SH3". Genómica . 71 (2): 222–234. doi :10.1006/geno.2000.6378. PMID  11161816.
  15. ^ Wolter KG, Hsu YT, Smith CL, Nechushtan A, Xi XG, Youle RJ (diciembre de 1997). "Movimiento de Bax desde el citosol a la mitocondria durante la apoptosis". The Journal of Cell Biology . 139 (5): 1281–1292. doi :10.1083/jcb.139.5.1281. PMC 2140220 . PMID  9382873. 
  16. ^ ab Shi Y, Chen J, Weng C, Chen R, Zheng Y, Chen Q, et al. (junio de 2003). "Identificación del sitio de contacto proteína-proteína y modo de interacción de VDAC1 humano con proteínas de la familia Bcl-2". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 305 (4): 989–996. doi :10.1016/S0006-291X(03)00871-4. PMID  12767928.
  17. ^ Buytaert E, Callewaert G, Vandenheede JR, Agostinis P (2006). "La deficiencia de los efectores apoptóticos Bax y Bak revela una vía de muerte celular autofágica iniciada por fotodaño al retículo endoplasmático". Autofagia . 2 (3): 238–240. doi : 10.4161/auto.2730 . PMID  16874066.
  18. ^ McArthur K, Whitehead LW, Heddleston JM, Li L, Padman BS, Oorschot V, et al. (febrero de 2018). "Los macroporos BAK/BAX facilitan la hernia mitocondrial y la salida de ADNmt durante la apoptosis". Ciencia . 359 (6378): eaao6047. doi : 10.1126/ciencia.aao6047 . PMID  29472455.
  19. ^ ab Weng C, Li Y, Xu D, Shi Y, Tang H (marzo de 2005). "Escisión específica de Mcl-1 por caspasa-3 en la apoptosis inducida por el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) en células T de leucemia Jurkat". The Journal of Biological Chemistry . 280 (11): 10491–10500. doi : 10.1074/jbc.M412819200 . PMID  15637055.
  20. ^ Miyashita T, Krajewski S, Krajewska M, Wang HG, Lin HK, Liebermann DA, et al. (junio de 1994). "El supresor de tumores p53 es un regulador de la expresión de los genes bcl-2 y bax in vitro e in vivo". Oncogén . 9 (6): 1799–1805. PMID  8183579.
  21. ^ Selvakumaran M, Lin HK, Miyashita T, Wang HG, Krajewski S, Reed JC, et al. (junio de 1994). "Regulación positiva inmediata y temprana de la expresión de Bax por p53 pero no por TGF beta 1: un paradigma para vías apoptóticas distintas". Oncogene . 9 (6): 1791–1798. PMID  8183578.
  22. ^ Miyashita T, Reed JC (enero de 1995). "El supresor tumoral p53 es un activador transcripcional directo del gen bax humano". Cell . 80 (2): 293–299. doi : 10.1016/0092-8674(95)90412-3 . PMID  7834749. S2CID  14495370.
  23. ^ ab Strobel T, Tai YT, Korsmeyer S, Cannistra SA (noviembre de 1998). "BAD revierte parcialmente la resistencia al paclitaxel en células de cáncer de ovario humano". Oncogene . 17 (19): 2419–2427. doi :10.1038/sj.onc.1202180. PMID  9824152. S2CID  44240363.
  24. ^ Hoetelmans RW (junio de 2004). "Socios nucleares de Bcl-2: Bax y PML". ADN y biología celular . 23 (6): 351–354. doi :10.1089/104454904323145236. PMID  15231068.
  25. ^ Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X, et al. (febrero de 2004). "Conversión de Bcl-2 de protector a asesino por interacción con el receptor huérfano nuclear Nur77/TR3". Cell . 116 (4): 527–540. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00162-X . PMID  14980220. S2CID  17808479.
  26. ^ Komatsu K, Miyashita T, Hang H, Hopkins KM, Zheng W, Cuddeback S, et al. (Enero de 2000). "El homólogo humano de S. pombe Rad9 interactúa con BCL-2/BCL-xL y promueve la apoptosis". Biología celular de la naturaleza . 2 (1): 1–6. doi :10.1038/71316. PMID  10620799. S2CID  52847351.
  27. ^ Zhang H, Nimmer P, Rosenberg SH, Ng SC, Joseph M (agosto de 2002). "Desarrollo de un ensayo de polarización de fluorescencia de alto rendimiento para Bcl-x(L)". Analytical Biochemistry . 307 (1): 70–75. doi :10.1016/S0003-2697(02)00028-3. PMID  12137781.
  28. ^ Gillissen B, Essmann F, Graupner V, Stärck L, Radetzki S, Dörken B, et al. (julio de 2003). "La inducción de muerte celular por el homólogo de Bcl-2 Nbk/Bik, que solo contiene BH3, está mediada por una vía mitocondrial completamente dependiente de Bax". The EMBO Journal . 22 (14): 3580–3590. doi :10.1093/emboj/cdg343. PMC 165613 . PMID  12853473. 
  29. ^ Zhang H, Cowan-Jacob SW, Simonen M, Greenhalf W, Heim J, Meyhack B (abril de 2000). "Base estructural de BFL-1 para su interacción con BAX y su acción antiapoptótica en células de mamíferos y levaduras". The Journal of Biological Chemistry . 275 (15): 11092–11099. doi : 10.1074/jbc.275.15.11092 . PMID  10753914.
  30. ^ Cuddeback SM, Yamaguchi H, Komatsu K, Miyashita T, Yamada M, Wu C, et al. (junio de 2001). "Clonación molecular y caracterización de Bif-1. Una nueva proteína que contiene el dominio 3 de homología Src que se asocia con Bax". The Journal of Biological Chemistry . 276 (23): 20559–20565. doi : 10.1074/jbc.M101527200 . PMID  11259440.
  31. ^ Marzo I, Brenner C, Zamzami N, Jürgensmeier JM, Susin SA, Vieira HL, et al. (septiembre de 1998). "Bax y el translocador de nucleótidos de adenina cooperan en el control mitocondrial de la apoptosis". Science . 281 (5385): 2027–2031. Bibcode :1998Sci...281.2027M. doi :10.1126/science.281.5385.2027. PMID  9748162.
  32. ^ Susini L, Besse S, Duflaut D, Lespagnol A, Beekman C, Fiucci G, et al. (agosto de 2008). "TCTP protege de la muerte celular apoptótica al antagonizar la función de Bax". Muerte celular y diferenciación . 15 (8): 1211–1220. doi : 10.1038/cdd.2008.18 . PMID  18274553.
  33. ^ Nomura M, Shimizu S, Sugiyama T, Narita M, Ito T, Matsuda H, et al. (enero de 2003). "14-3-3 interactúa directamente con Bax proapoptótico y lo regula negativamente". The Journal of Biological Chemistry . 278 (3): 2058–2065. doi : 10.1074/jbc.M207880200 . PMID  12426317.
  34. ^ Hoppins S, Edlich F, Cleland MM, Banerjee S, McCaffery JM, Youle RJ, et al. (enero de 2011). "La forma soluble de Bax regula la fusión mitocondrial a través de complejos homotípicos MFN2". Molecular Cell . 41 (2): 150–160. doi :10.1016/j.molcel.2010.11.030. PMC 3072068 . PMID  21255726. 
  35. ^ ab Mignard V, Lalier L, Paris F, Vallette FM (mayo de 2014). "Lípidos bioactivos y el control de la actividad proapoptótica de Bax". Muerte celular y enfermedad . 5 (5): e1266. doi :10.1038/cddis.2014.226. PMC 4047880. PMID  24874738 . 

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