El ácido ciclopiazónico (α-CPA), una micotoxina y una neurotoxina fúngica , es producido por los mohos Aspergillus y Penicillium . [1] [2] [3] Es un ácido indol-tetramínico que actúa como toxina debido a su capacidad para inhibir las ATPasas dependientes de calcio que se encuentran en el retículo endoplásmico y sarcoplásmico. [4] Esta inhibición interrumpe el ciclo de contracción-relajación muscular y el gradiente de calcio que se mantiene para la actividad celular adecuada en las células. [2]
Se sabe que el ácido ciclopiazónico contamina múltiples alimentos porque los mohos que lo producen pueden crecer en diferentes productos agrícolas, incluidos, entre otros, los granos, el maíz, los cacahuetes y el queso. [2] [5] Debido a esta contaminación, el α-CPA puede ser perjudicial tanto para los seres humanos como para los animales de granja que estuvieron expuestos a alimentos contaminados. Sin embargo, el α-CPA debe introducirse en concentraciones muy altas para producir micotoxicosis en los animales. Debido a esto, el α-CPA no es una toxina aguda potente. [2]
Químicamente, el CPA está relacionado con los alcaloides de ergolina . El CPA se aisló originalmente de Penicillium cyclopium y posteriormente de otros hongos, incluidos Penicillium griseofulvum , Penicillium camemberti , Penicillium commune , Aspergillus flavus y Aspergillus versicolor . El CPA solo parece ser tóxico en altas concentraciones. La ingestión de CPA causa anorexia, deshidratación, pérdida de peso, inmovilidad y signos de espasmo cuando se está cerca de la muerte. El CPA se puede encontrar en mohos, callos, cacahuetes y otros productos fermentados, como queso y salchichas. [6] Biológicamente, el CPA es un inhibidor específico de la ATPasa SERCA en los sitios de almacenamiento intracelular de Ca 2+ . [7] El CPA inhibe la ATPasa SERCA manteniéndola en una conformación específica, evitando así que forme otra. [8] El CPA también se une a la SERCA ATPasa en el mismo sitio que otro inhibidor, la tapsigargina (TG) . De esta manera, el CPA reduce la capacidad de la SERCA ATPasa de unirse a una molécula de ATP. [9]
Los casos de micotoxicosis por α-CPA en humanos son raros. Sin embargo, la presencia de α-CPA en alimentos consumidos por humanos sugiere que la toxina es efectivamente ingerida por humanos, aunque en concentraciones lo suficientemente bajas como para no ser un problema grave de salud. [10] Incluso si su toxicidad en humanos es rara, se ha visto que grandes dosis de α-CPA afectan negativamente a animales como ratones, ratas, pollos, cerdos, perros y conejos. [5] La toxicidad del ácido ciclopiazónico refleja la de los fármacos antipsicóticos cuando se ingieren en estos animales. [5] Esta micotoxina se ha estudiado ampliamente en ratones para discernir sus propiedades tóxicas. La gravedad de la toxicidad depende de la dosis, y la exposición a α-CPA ha provocado hipocinesia , hipotermia , catalepsia , temblores, respiración irregular, ptosis , pérdida de peso y, finalmente, muerte en ratones. [5] Los efectos adversos para la salud de α-CPA estudiados en ratones son similares a los encontrados en otros animales.
En la biosíntesis de α-CPA se utilizan tres enzimas: el polipéptido CpaS, la dimetilaliltransferasa (CpaD) y la flavoproteína oxidociclasa (CpaO). [3] La CpaS es la primera enzima de la vía biosintética y es una policétido sintasa híbrida-péptido sintetasa no ribosómica (PKS-NRPS). Utiliza los precursores acetil-CoA, malonil-CoA y triptófano para producir ciclo -acetil-L-triptófano ( c AATrp). [3] El intermediario c AATrp es luego prenilado con pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP) por la enzima CpaD para formar el intermediario β-CPA. CpaD tiene una alta especificidad de sustrato y no catalizará la prenilación en presencia del isómero de DMAPP, pirofosfato de isopentilo (IPP) o los derivados de c AATrp. [2] La tercera enzima, CpaO, actúa luego sobre β-CPA a través de un mecanismo redox que permite la ciclización intramolecular para formar α-CPA. [3]
La CpaS está formada por varios dominios que pertenecen a la porción PKS o a la porción NRPS de la proteína de 431 kDa. [2] [3] La porción PKS está formada por tres dominios catalíticamente importantes y tres dominios de adaptación adicionales que son comunes a las policétido sintasas pero que no se utilizan en la biosíntesis de α-CPA. El dominio de proteína transportadora de acilo (ACP), el dominio de acil transferasa (AT) y el dominio de cetosintasa (KS), que son catalíticamente importantes, trabajan juntos para formar acetoacetil-CoA a partir de los precursores acetil-CoA y malonil-CoA. [2] Luego, la porción NRPS de la CpaS actúa sobre el acetoacetil-CoA. La porción NRPS, al igual que la porción PKS, contiene muchos dominios catalíticamente activos. El dominio de adenilación (A) actúa primero para activar el aminoácido triptófano y, posteriormente, lo transfiere al dominio de proteína transportadora de peptidilo (PCP) (T). [2] A continuación, el dominio de condensación (C) cataliza la formación de un enlace amida entre la fracción acetoacetilo unida al ACP y el triptófano unido al PCP. [2] El dominio de liberación (R) cataliza una condensación de Dieckmann para ciclar y liberar el producto c AATrp. [2] [3]
La segunda enzima, CpaD, convierte el c AATrp producido por CpaS en β-CPA. CpaD, también conocida como cicloacetoacetiltifosfanil dimetilalil transferasa, coloca DMAPP en el anillo indólico del triptófano, específicamente en la posición C-4. [2] CpaD luego cataliza la prenilación selectiva en la posición C-4 a través de una alquilación de Friedel-Craft , produciendo β-CPA. [2] Es importante señalar aquí que la biosíntesis de α-CPA depende de otras vías, específicamente la vía del mevalonato , que sirve para formar DMAPP. [2]
La enzima final de la vía biosintética, CpaO, convierte el β-CPA en α-CPA. CpaO es una oxidorreductasa dependiente de FAD . FAD oxida el β-CPA en un proceso de dos electrones, lo que posteriormente permite el cierre del anillo y la formación de α-CPA. [2] Para regenerar el cofactor FAD oxidado utilizado por CpaO, el FAD reducido reacciona con el oxígeno molecular para producir peróxido de hidrógeno.
