stringtranslate.com

Edelfosina

La edelfosina (ET-18-O-CH3; 1-octadecil-2- O -metil-glicero-3-fosfocolina) [1] es un alquil-lisofosfolípido (ALP) sintético. Tiene efectos antineoplásicos (anticancerígenos). [2]

Al igual que todas las ALP, se incorpora a la membrana celular y no se dirige al ADN . En muchas células tumorales, provoca apoptosis selectiva , respetando las células sanas. [3] La edelfosina puede activar el receptor de muerte celular Fas / CD95 , [4] puede inhibir la vía mitogénica MAPK/ERK y la vía de supervivencia Akt / proteína quinasa B (PKB). [3] [5] Aparte de estos efectos a nivel plasmático, la edelfosina también afecta la expresión génica modulando la expresión y la actividad de los factores de transcripción. [3] [4]

Tiene propiedades inmunomoduladoras. [6] Estas características hacen que la edelfosina también afecte al VIH , [7] enfermedades parasitarias, [4] [8] y autoinmunes. [4] [9]
Puede complementar a fármacos anticancerígenos clásicos como el cisplatino . [10]

Puede administrarse por vía oral, intraperitoneal (IP) e intravenosa (IV).

La edelfosina y otras fosfatasas alcalinas (FA) se pueden utilizar para purgar las células leucémicas residuales de los trasplantes de médula ósea . [4] [11] [12]

Es un análogo de la miltefosina y la perifosina .

In vitroyen vivoresultados

Las capacidades de inducción de apoptosis de la edelfosina se estudiaron con varios tipos de cáncer, entre ellos el mieloma múltiple [13] y las líneas celulares de carcinoma de pulmón de células pequeñas y no pequeñas. [14] La actividad in vivo contra tumores sólidos humanos en ratones se demostró contra células tumorales ginecológicas malignas, [3] como el cáncer de ovario y contra el cáncer de mama . Los estudios de biodistribución in vivo demostraron una acumulación "considerablemente mayor" de edelfosina en células tumorales que en otros órganos analizados. Permaneció subestimada durante mucho tiempo. [3] [15] [16]

Ensayos clínicos

Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos, entre ellos, un ensayo de fase I con tumores sólidos o leucemias y un ensayo de fase II con carcinomas de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). [3] En un ensayo clínico de fase II para el uso de edelfosina en el tratamiento de la leucemia con trasplantes de médula ósea, se descubrió que era segura y "posiblemente eficaz". [17] También se informó de un ensayo de fase II para el tratamiento de cánceres cerebrales. [18] Mostró resultados alentadores en la detención del crecimiento del tumor y una mejora considerable en la "calidad de vida" de los pacientes. Un ensayo de fase II sobre el efecto de la edelfosina en el carcinoma broncogénico de células no pequeñas avanzado tuvo como resultado una "notable" "alta proporción de pacientes con estado estacionario del tumor", enfermedad estable después de la progresión inicial en el 50% de los pacientes. [17] [19]

Toxicidad

En los ensayos con animales, el principal efecto tóxico fue la irritación gastrointestinal. No se observaron efectos secundarios sistémicos negativos significativos. Esto demostró que la edelfosina se puede administrar de forma segura durante un período prolongado. Lo más importante es que, a diferencia de muchos fármacos anticancerígenos dirigidos al ADN, no se observó toxicidad en la médula ósea in vivo . Estos hallazgos en animales se confirmaron en ensayos clínicos. No se observaron efectos mutagénicos ni citogenéticos. [3] [20]

Historia

En la década de 1960, Herbert Fischer y Paul Gerhard en Friburgo, Alemania, descubrieron que la lisolecitina (2-lisofosfatidilcolina, LPC) aumenta la actividad fagocítica de los macrófagos . Dado que la LPC tenía una vida media corta, Fischer, Otto Westphal, Hans Ulrich Weltzien y Paul Gerhard Munder probaron análogos sintéticos de LPC. Inesperadamente, algunas de las sustancias mostraron una fuerte actividad antitumoral y entre ellas la edelfosina fue la más eficaz. Por lo tanto, se considera que es el prototipo de lípidos anticancerígenos sintéticos. [20] [21]

Referencias

  1. ^ "El lípido éter antitumoral edelfosina (ET-18-O-CH3) induce apoptosis en células epiteliales mamarias humanas transformadas con H-ras: al bloquear las proteínas quinasas activadas por mitógeno ERK1/2 y p38 como objetivos potenciales" (PDF) . 2008. Archivado desde el original (PDF) el 2011-08-11. {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )
  2. ^ Vogler, William R.; Liu, Jianguo; Volpert, Olga; Ades, Edwin W.; Bouck, Noel (1998). "El fármaco anticanceroso edelfosina es un potente inhibidor de la neovascularización in vivo". Cancer Invest . 16 (8): 549–53. doi :10.3109/07357909809032884. PMID  9844614.
  3. ^ abcdefg Gajate, C; Mollinedo F (2002). "Actividades biológicas, mecanismos de acción y perspectivas biomédicas del fosfolípido éter antitumoral ET-18-OCH3 (edelfosina), un agente proapoptótico en células tumorales". Current Drug Metabolism . 5 (3): 491–525. doi :10.2174/1389200023337225. hdl : 10261/59536 . PMID  12369895.
  4. ^ abcde Mollinedo, F; Gajate C; Martín-Santamaria S; Gago F (2004). "ET-18-OCH3 (edelfosina): un lípido antitumoral selectivo que actúa sobre la apoptosis a través de la activación intracelular del receptor de muerte Fas/CD95". Current Medicinal Chemistry . 11 (24): 3163–84. doi :10.2174/0929867043363703. PMID  15579006.
  5. ^ Ruiter, GA; Zerp SF; Bartelink H; Blitterswijk WJ van; Verheij M (2003). "Los alquil-lisofosfolípidos anticancerígenos inhiben la vía de supervivencia de la fosfatidilinositol 3-quinasa-Akt/PKB". Medicamentos contra el cáncer . 14 (2): 167–73. doi :10.1097/00001813-200302000-00011. PMID  12569304. S2CID  42468599.
  6. ^ Munder, PG; Modolell M; Andreesen R; Weltzien HU; Westphal O (1979). "Lisofosfatidilcolina (lisolecitina) y sus análogos sintéticos. Efectos inmunomoduladores y otros efectos biológicos". Springer Seminars in Immunopathology . 203 (2): 187–203. doi :10.1007/bf01891668. S2CID  42907729.
  7. ^ Lucas, A; Kim Y; Rivera-Pabon O; et al. (2010). "Dirigir la vía de supervivencia celular PI3K/Akt para inducir la muerte celular de macrófagos infectados por VIH-1 con compuestos alquilfosfolípidos". PLOS ONE . ​​5 (9): e13121. Bibcode :2010PLoSO...513121L. doi : 10.1371/journal.pone.0013121 . PMC 2948033 . PMID  20927348. 
  8. ^ Azzouz, S; Maache M; Garcia RG; Osuna A (2005). "Actividad de edelfosina, miltefosina e ilmofosina". Farmacología básica y clínica y toxicología . 96 (1): 60–5. doi : 10.1111/j.1742-7843.2005.pto960109.x . PMID  15667597.
  9. ^ Klein-Franke, A; Munder PG (1992). "Los alquilisofosfolípidos previenen la inducción de encefalomielitis alérgica experimental". Journal of Autoimmunity . 5 (1): 83–91. doi :10.1016/s0896-8411(05)80053-8. PMID  1373062.
  10. ^ Noseda, A; Berens, ME; White, JG; Modest, EJ (1988). "Actividad antiproliferativa in vitro de combinaciones de análogos de lípidos de éter y agentes interactivos con el ADN contra células tumorales humanas". Cancer Research . 48 (7): 1788–91. PMID  3349458.
  11. ^ Berdel, WE (1990). "Lípidos de éter y derivados como fármacos anticáncer en investigación. Una breve revisión". Onkologie . 13 (4): 245–50. doi :10.1159/000216771. PMID  2234777.
  12. ^ Vogler, WR; Berdel WE (1993). "Trasplante autólogo de médula ósea con médula ósea purificada con alquil-lisofosfolípidos". Journal of Hematotherapy . 2 (1): 93–102. doi :10.1089/scd.1.1993.2.93. PMID  7921970.
  13. ^ Mollinedo, PG; Iglesia-Vicente J de la; Gajate C; et al. (2010). "Terapia dirigida a balsas lipídicas en mieloma múltiple". Oncogene . 29 (26): 3748–3757. doi : 10.1038/onc.2010.131 . PMID  20418917.
  14. ^ Shafer, SH; Williams CL (2003). "Las líneas celulares de carcinoma de pulmón de células pequeñas y no pequeñas exhiben una sensibilidad específica del tipo celular a la muerte celular inducida por edelfosina y diferentes respuestas específicas de la línea celular al tratamiento con edelfosina". Revista Internacional de Oncología . 23 (2): 389–400. doi :10.3892/ijo.23.2.389. PMID  12851688.
  15. ^ Estella-Hermoso de Moendoza, A; Campanero M a; Iglesi-Vincente J de la; et al. (2009). "Lipido alquil éter antitumoral edelfosina: distribución tisular y comportamiento farmacocinético en ratones inmunodeprimidos sanos y portadores de tumores". Clinical Cancer Research . 15 (3): 858–64. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1654 . PMID  19188156.
  16. ^ Arnold, B; Reuther R; Weltzien HU (1978). "Distribución y metabolismo de análogos sintéticos de alquilo de lisofosfatidilcolina en ratones". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo lipídico . 530 (1): 47–55. doi :10.1016/0005-2760(78)90125-x. PMID  687654.
  17. ^ ab "Un ensayo de fase I/II de purga con edelfosina del trasplante autólogo de médula ósea (ABMT) en leucemia aguda (Resumen de la reunión)". 1996. Archivado desde el original el 8 de marzo de 2012. Consultado el 28 de febrero de 2011 .
  18. ^ Patente de Estados Unidos 6514519. «Edelfosina para el tratamiento de tumores cerebrales». Archivado desde el original el 14 de diciembre de 2012. Consultado el 11 de mayo de 2011 .{{cite web}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  19. ^ Drings, P; Günther I; Gatzmeier U; ulbrich F; et al. (1992). "Evaluación final de un estudio de fase II sobre el efecto de la edelfosina (un lípido de éter) en el carcinoma broncogénico avanzado de células no pequeñas". Onkologie . 15 (5): 375–382. doi :10.1159/000217391.
  20. ^ ab Houlihan, WJ; Lohmeyer M; Workman P; Cheon SH (1995). "Agentes antitumorales fosfolípidos". Medicinal Research Reviews . 15 (3): 157–223. doi :10.1002/med.2610150302. PMID  7658750. S2CID  6997551.
  21. ^ Munder, PG; Ferber E; Modolell M; Fischer H. (1969). "La influencia de diversos adyuvantes en el metabolismo de los fosfolípidos en los macrófagos". Archivos internacionales de alergia e inmunología aplicada . 36 (1): 117–28. doi :10.1159/000230731. PMID  4980286.

Lectura adicional