Ecuación de sistemas bioquímicos.

La ecuación de sistemas bioquímicos es una ecuación compacta de ecuaciones diferenciales no lineales para describir un modelo cinético para cualquier red de reacciones bioquímicas y procesos de transporte acoplados. ^{[1] [2]}

La ecuación se expresa de la siguiente forma:

${\displaystyle {\dfrac {\bf {dx}}{dt}}={\bf {N}}{\bf {v}}({\bf {x}}(p),p)}$

La notación de la variable dependiente x varía entre los autores. Por ejemplo, algunos autores utilizan s , indicando especie. ^[2] Aquí se utiliza x para que coincida con la notación del espacio de estados utilizada en la teoría del control, pero cualquiera de las notaciones es aceptable.

${\displaystyle {\bf {N}}}$es la matriz de estequiometría , que es una matriz del coeficiente de estequiometría. es el número de especies y el número de reacciones bioquímicas. La notación para también es variable. En el modelado basado en restricciones, el símbolo tiende a usarse para indicar "estequiometría". Sin embargo, en el modelado dinámico bioquímico ^[3] y el análisis de sensibilidad , tiende a ser de uso más común para indicar "número". En el ámbito de la química, el símbolo utilizado para la matriz de estequiometría es muy variable, aunque en el pasado se han utilizado los símbolos S y N. ^{[4] [5]} ${\displaystyle m}$ ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle m}$ ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle {\bf {N}}}$ ${\displaystyle {\bf {N}}}$ ${\displaystyle {\bf {N}}}$

${\displaystyle {\bf {v}}}$es un vector de columna de n dimensiones de velocidades de reacción y es un vector de columna de parámetros de dimensiones p. ${\displaystyle p}$

Ejemplo

Dada la red bioquímica:

${\displaystyle X_{o}{\stackrel {v_{1}}{\longrightarrow }}\ x_{1}{\stackrel {v_{2}}{\longrightarrow }}\ x_{2}{\stackrel {v_{3}}{\longrightarrow }}\ x_{3}{\stackrel {v_{4}}{\longrightarrow }}\ X_{1}}$

donde y son especies fijas para garantizar que el sistema esté abierto. La ecuación del sistema se puede escribir como: ^{[1] [6]} ${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$

${\displaystyle \mathbf {N} ={\begin{bmatrix}1&-1&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}1&-1&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}1&-1\\\end{bmatrix}},\ }$ ${\displaystyle \mathbf {v} ={\begin{bmatrix}v_{1}\\v_{2}\\v_{3}\\v_{4}\\\end{bmatrix}}}$

De modo que:

${\displaystyle {\begin{bmatrix}{\dfrac {dx_{1}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{2}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{3}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{4}}{dt}}\\[4pt]\end{bmatrix}}={\begin{bmatrix}1&-1&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}1&-1&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}1&-1\\\end{bmatrix}}}$ ${\displaystyle {\begin{bmatrix}v_{1}\\v_{2}\\v_{3}\\v_{4}\\\end{bmatrix}}}$

Los elementos del vector de tasas serán ecuaciones de tasas que son funciones de una o más especies y parámetros, p. En el ejemplo, estas podrían ser leyes simples de velocidad de acción de masas, como dónde está el parámetro de velocidad constante. Las leyes particulares elegidas dependerán del sistema específico que se estudie. Suponiendo una cinética de acción de masas, la ecuación anterior se puede escribir en forma completa como: ${\displaystyle x_{i}}$ ${\displaystyle v_{2}=k_{2}x_{1}}$ ${\displaystyle k_{2}}$

${\displaystyle {\begin{bmatrix}{\dfrac {dx_{1}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{2}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{3}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{4}}{dt}}\\[4pt]\end{bmatrix}}={\begin{bmatrix}1&-1&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}1&-1&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}1&-1\\\end{bmatrix}}}$ ${\displaystyle {\begin{bmatrix}k_{1}X_{o}\\k_{2}x_{1}\\k_{3}x_{2}\\k_{4}x_{3}\\\end{bmatrix}}}$

Análisis

La ecuación del sistema se puede analizar observando la respuesta lineal de la ecuación alrededor del estado estacionario con respecto al parámetro . ^[7] En estado estacionario, la ecuación del sistema se establece en cero y está dada por: ${\displaystyle {\bf {p}}}$

${\displaystyle 0={\bf {N}}{\bf {v}}({\bf {x}}({\bf {p}}),{\bf {p}})}$

Derivando la ecuación con respecto a y reordenando se obtiene: ${\displaystyle {\bf {p}}}$

${\displaystyle {\dfrac {d{\bf {x}}}{d{\bf {p}}}}=-\left({\bf {N}}{\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {x} }}\right)^{-1}{\bf {N}}{\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {p} }}}$

Esta derivación supone que la matriz de estequiometría tiene rango completo. Si este no es el caso, entonces no existirá lo inverso.

Ejemplo

Por ejemplo, considere el mismo problema de la sección anterior de una cadena lineal. La matriz es la matriz de elasticidad sin escala : ${\displaystyle {\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {x} }}}$

${\displaystyle {\mathcal {E}}={\begin{bmatrix}{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x_{1}}}&\cdots &{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x_{m}}}\\\vdots &\ddots &\vdots \\{\dfrac {\partial v_{n}}{\partial x_{1}}}&\cdots &{\dfrac {\partial v_{n}}{\partial x_{m}}}\end{bmatrix}}.}$

En este problema específico existen 3 especies ( ) y 4 pasos de reacción ( ), por lo tanto la matriz de elasticidad es una matriz. Sin embargo, varias entradas en la matriz serán cero. Por ejemplo, será cero ya que no tiene ningún efecto sobre . La matriz, por tanto, contendrá las siguientes entradas: ${\displaystyle m=3}$ ${\displaystyle n=4}$ ${\displaystyle m\times n=3\ {\mbox{by}}\ 4}$ ${\displaystyle \partial v_{1}/\partial x_{3}}$ ${\displaystyle x_{3}}$ ${\displaystyle v_{1}}$

${\displaystyle {\mathcal {E}}={\begin{bmatrix}{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x_{1}}}&0&0\\{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x_{1}}}&{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x_{2}}}&0\\0&{\dfrac {\partial v_{3}}{\partial x_{2}}}&{\dfrac {\partial v_{3}}{\partial x_{3}}}\\0&0&{\dfrac {\partial v_{4}}{\partial x_{3}}}\\\end{bmatrix}}.}$

La matriz de parámetros depende de qué parámetros se consideran. En el análisis del control metabólico , un conjunto común de parámetros son las actividades enzimáticas. A efectos de argumentación, podemos equiparar las constantes de velocidad con los parámetros de actividad enzimática. También asumimos que cada enzima sólo puede afectar su propio paso y ningún otro. La matriz es la matriz de elasticidad sin escala con respecto a los parámetros. Dado que hay 4 pasos de reacción y 4 parámetros correspondientes, la matriz será de 4 por 4. Como cada parámetro sólo afecta a una reacción, la matriz será una matriz diagonal: ${\displaystyle k_{i}}$ ${\displaystyle {\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {p} }}}$

${\displaystyle {\mathcal {E}}={\begin{bmatrix}{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial k_{1}}}&0&0&0\\0&{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial k_{2}}}&0&0\\0&0&{\dfrac {\partial v_{3}}{\partial k_{3}}}&0\\0&0&&{\dfrac {\partial v_{4}}{\partial k_{4}}}\\\end{bmatrix}}.}$

Como hay 3 especies y 4 reacciones, la matriz resultante será una matriz de 3 por 4 ${\displaystyle {\frac {d{\bf {x}}}{d{\bf {p}}}}}$

${\displaystyle D={\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{2}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})+{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4}-{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4}}$

${\displaystyle {\vphantom {}}}$

${\displaystyle {\frac {d{\bf {x}}}{d{\bf {p}}}}={\frac {1}{D}}\left[{\begin{array}{ll}{\mathcal {E}}_{k_{1}}^{1}({\mathcal {E}}_{2}^{2}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})+{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4})&-{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4}{\mathcal {E}}_{k_{2}}^{2}\\{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{k_{1}}^{1}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})&{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{k_{2}}^{2}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})\\{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{1}}^{1}&{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{2}}^{2}\\\end{array}}\right.}$

${\displaystyle \qquad \qquad \qquad \quad \left.{\begin{array}{ll}{\mathcal {E}}_{2}^{2}{\mathcal {E}}_{3}^{4}{\mathcal {E}}_{k_{3}}^{3}&{\mathcal {E}}_{2}^{2}{\mathcal {E}}_{3}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{4}}^{4}\\{\mathcal {E}}_{3}^{4}{\mathcal {E}}_{k_{3}}^{3}({\mathcal {E}}_{1}^{1}-{\mathcal {E}}_{2}^{1})&{\mathcal {E}}_{3}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{4}}^{4}({\mathcal {E}}_{2}^{1}-{\mathcal {E}}_{1}^{1})\\{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{2}{\mathcal {E}}_{k_{3}}^{3}&-{\mathcal {E}}_{k_{4}}^{4}({\mathcal {E}}_{1}^{1}({\mathcal {E}}_{2}^{2}-{\mathcal {E}}_{2}^{3})+{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3})\\\end{array}}\right]}$

Cada expresión de la matriz describe cómo un parámetro determinado influye en la concentración en estado estacionario de una especie determinada. Tenga en cuenta que esta es la derivada sin escala. A menudo ocurre que la derivada se escala según el parámetro y la concentración para eliminar unidades y convertir la medida en un cambio relativo.

Suposiciones

La ecuación de los sistemas bioquímicos parte de dos suposiciones clave:

1. Las especies existen en un reactor bien agitado, por lo que no hay gradientes espaciales. ^{[8] [9] [10]}
2. Las concentraciones de especies son lo suficientemente altas como para que los efectos estocásticos sean insignificantes ^{[11] [12] [13]}

Ver también

• Matriz de estequiometría
• Teoría de la red de reacciones químicas.
• Lista de software de modelado de biología de sistemas

Referencias

1. Reder, Christine (noviembre de 1988). "Teoría del control metabólico: un enfoque estructural". Revista de Biología Teórica . 135 (2): 175-201. Código Bib : 1988JThBi.135..175R. doi :10.1016/S0022-5193(88)80073-0. PMID  3267767.
2. Hofmeyr, Jan-hendrik S. (2001). "Análisis del control metabólico, en pocas palabras". En actas de la 2ª Conferencia Internacional sobre Biología de Sistemas : 291–300. CiteSeerX 10.1.1.324.922 . 
3. Stucki, Jörg W. (1979). "Análisis de estabilidad de sistemas bioquímicos: una guía práctica". Avances en Biofísica y Biología Molecular . 33 (2): 99–187. doi :10.1016/0079-6107(79)90027-0. PMID  674688.
4. Fjeld, M.; Asbjørnsen, OA; Åström, KJ (septiembre de 1974). "Invariantes de reacción y su importancia en el análisis de vectores propios, observabilidad del estado y controlabilidad del reactor de tanque agitado continuo". Ciencias de la Ingeniería Química . 29 (9): 1917-1926. Código Bib : 1974ChEnS..29.1917F. doi :10.1016/0009-2509(74)85009-8.
5. Park, David JM (1 de septiembre de 1975). "SMISS, inversión de matriz estequiométrica para redes metabólicas en estado estacionario". Programas Informáticos en Biomedicina . 5 (1): 46–60. doi :10.1016/0010-468X(75)90026-4. PMID  1164840.
6. Cornish-Bowden, Athel; Hofmeyr, Jan-Hendrik S. (mayo de 2002). "El papel del análisis estequiométrico en los estudios del metabolismo: un ejemplo". Revista de Biología Teórica . 216 (2): 179-191. Código Bib : 2002JThBi.216..179C. doi :10.1006/jtbi.2002.2547. PMID  12079370.
7. Enrique, Reinhart; Schuster, Stefan (1996). La regulación de los sistemas celulares . Nueva York, Nueva York: Springer. ISBN 0412032619.
8. Cowan, Ann E.; Moraru, Ion I.; Schaff, James C.; Slépchenko, Boris M.; Loew, Leslie M. (2012). "Modelado espacial de redes de señalización celular". Métodos computacionales en biología celular . vol. 110, págs. 195-221. doi :10.1016/B978-0-12-388403-9.00008-4. ISBN 9780123884039. PMC  3519356 . PMID  22482950.
9. Fell, David A. (mayo de 1980). "Análisis teóricos del funcionamiento de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos de alta y baja Km en la regulación de la concentración de adenosina 3′,5′-monofosfato cíclico en células animales". Revista de Biología Teórica . 84 (2): 361–385. Código Bib : 1980JThBi..84..361F. doi :10.1016/S0022-5193(80)80011-7. PMID  6251314.
10. Kholodenko, Boris N. (marzo de 2006). "Dinámica de señalización celular en el tiempo y el espacio". Reseñas de la naturaleza Biología celular molecular . 7 (3): 165-176. doi :10.1038/nrm1838. PMC 1679905 . PMID  16482094. 
11. Gillespie, Daniel T. (diciembre de 1977). "Simulación estocástica exacta de las reacciones químicas acopladas". El diario de la química física . 81 (25): 2340–2361. doi :10.1021/j100540a008. S2CID  2606191.
12. Gillespie, Daniel T. (1 de mayo de 2007). "Simulación estocástica de la cinética química". Revista Anual de Química Física . 58 (1): 35–55. Código Bib : 2007ARPC...58...35G. doi : 10.1146/annurev.physchem.58.032806.104637. PMID  17037977.
13. Andrews, Steven S; Bray, Dennis (septiembre de 2004). "Simulación estocástica de reacciones químicas con resolución espacial y detalle de una sola molécula". Biología Física . 1 (3): 137-151. Código bibliográfico : 2004PhBio...1..137A. doi :10.1088/1478-3967/1/3/001. PMID  16204833. S2CID  16394428.