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Caja asociada de Krüppel

El dominio de caja asociada a Krüppel ( KRAB ) es una categoría de dominios de represión transcripcional presente en aproximadamente 400 factores de transcripción basados ​​en proteínas de dedo de zinc humanas (proteínas de dedo de zinc KRAB). [1] El dominio KRAB normalmente consta de unos 75 residuos de aminoácidos, mientras que el módulo de represión mínima tiene aproximadamente 45 residuos de aminoácidos. [2] Se predice que funciona a través de interacciones proteína-proteína a través de dos hélices anfipáticas . La proteína interactuante más destacada se llama TRIM28 inicialmente visualizada como SMP1, [3] clonada como KAP1 [4] y TIF1-beta. [5] Las sustituciones de los residuos conservados eliminan la represión.

Se ha demostrado que más de 10 dominios KRAB codificados de forma independiente son represores eficaces de la transcripción, lo que sugiere que esta actividad es una propiedad común del dominio. Los dominios KRAB se pueden fusionar con herramientas CRISPR dCas9 para formar represores aún más fuertes. [6]

Evolución

El dominio KRAB se había identificado inicialmente en 1988 como una matriz periódica de residuos de leucina separados por seis aminoácidos 5' a la región de dedo de zinc de KOX1/ ZNF10 [7] acuñada como repetición de heptada de leucinas (también conocida como cremallera de leucina ). [8] Más tarde, este dominio fue nombrado en asociación con las proteínas de dedo de zinc C2H2 Krüppel associate box (KRAB). [9] [10] El dominio KRAB está confinado a genomas de organismos tetrápodos . Los genes C2H2-ZNF que contienen KRAB constituyen la subfamilia más grande de genes de dedo de zinc. Más de la mitad de los genes C2H2-ZNF están asociados con un dominio KRAB en el genoma humano. Son más propensos a agruparse y se encuentran en grandes grupos en el genoma humano. [11]

El dominio KRAB presenta uno de los represores más fuertes en el genoma humano. [2] Una vez que el dominio KRAB se fusionó con el represor de tetraciclina (TetR), las proteínas de fusión TetR-KRAB fueron el primer represor inducible por fármacos diseñado que funcionó en células de mamíferos. [3] Se pueden distinguir estructural y funcionalmente dos tipos distintos de dominios KRAB A. Los dominios KRAB A ancestrales presentes en las proteínas PDRM9 humanas se conservan evolutivamente incluso en los genomas de mejillones. Las secuencias de dominios KRAB A modernos se encuentran en los genomas de celacanto Latimeria chalumnae y de pez pulmonado . [12]

Ejemplos

Los genes humanos que codifican KRAB-ZFP incluyen KOX1/ ZNF10 , KOX8/ZNF708, ZNF43 , ZNF184 , ZNF91, HPF4, HTF10 y HTF34.

Referencias

  1. ^ Huntley S, Baggott DM, Hamilton AT, Tran-Gyamfi M, Yang S, Kim J, Gordon L, Branscomb E, Stubbs L (mayo de 2006). "Un catálogo completo de genes de dedo de zinc asociados a KRAB humanos: perspectivas sobre la historia evolutiva de una gran familia de represores transcripcionales". Genome Res . 16 (5): 669–77. doi :10.1101/gr.4842106. PMC  1457042 . PMID  16606702.
  2. ^ ab Margolin JF, Friedman JR, Meyer WK, Vissing H, Thiesen HJ, Rauscher FJ (mayo de 1994). "Las cajas asociadas a Krüppel son potentes dominios de represión transcripcional". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 91 (10): 4509–13. Bibcode :1994PNAS...91.4509M. doi : 10.1073/pnas.91.10.4509 . PMC 43815 . PMID  8183939. 
  3. ^ ab Deuschle U, Meyer WK, Thiesen HJ (abril de 1995). "Silenciamiento reversible por tetraciclina de promotores eucariotas". Mol. Cell. Biol . 15 (4): 1907–14. doi :10.1128/mcb.15.4.1907. PMC 230416. PMID 7891684  . 
  4. ^ Friedman JR, Fredericks WJ, Jensen DE, Speicher DW, Huang XP, Neilson EG, Rauscher FJ (agosto de 1996). "KAP-1, un nuevo correpresor para el dominio de represión KRAB altamente conservado". Genes Dev . 10 (16): 2067–78. doi : 10.1101/gad.10.16.2067 . PMID:  8769649.
  5. ^ Moosmann P, Georgiev O, Le Douarin B, Bourquin JP, Schaffner W (diciembre de 1996). "Represión transcripcional por la proteína RING finger TIF1 beta que interactúa con el dominio represor KRAB de KOX1". Nucleic Acids Res . 24 (24): 4859–67. doi :10.1093/nar/24.24.4859. PMC 146346 . PMID  9016654. 
  6. ^ Jensen, trígono I.; Mikkelsen, Nanna S.; Gao, Zongliang; Foßelteder, Johannes; Pabst, Gabriel; Axelgaard, Esben; Laustsen, Anders; König, Saskia; Reinisch, Andreas; Bak, Rasmus O. (18 de agosto de 2021). "Regulación dirigida de la transcripción en células primarias utilizando CRISPRa y CRISPRi". Investigación del genoma . 31 (11): 2120-2130. doi :10.1101/gr.275607.121. ISSN  1549-5469. PMC 8559706 . PMID  34407984. 
  7. ^ Informe anual. Basilea: Instituto de Inmunología de Basilea. 1988. pág. 53. ISSN  0301-3782. OCLC  1793356.
  8. ^ Thiesen, Hans-Jürgen [en alemán] (abril de 1990). "Se expresan múltiples genes que codifican dominios de dedos de zinc en células T humanas" (PDF) . New Biol . 2 (4): 363–74. PMID  2288909.
  9. ^ Bellefroid EJ, Poncelet DA, Lecocq PJ, Revelant O, Martial JA (mayo de 1991). "El dominio de caja asociado a Krüppel, conservado evolutivamente, define una subfamilia de proteínas eucariotas de múltiples dedos". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 88 (9): 3608–12. Bibcode :1991PNAS...88.3608B. doi : 10.1073/pnas.88.9.3608 . PMC 51501 . PMID  2023909. 
  10. ^ Thiesen HJ, Bellefroid E, Revelant O, Martial JA (julio de 1991). "Dominio conservado de la proteína KRAB identificado aguas arriba de la región de dedo de zinc de Kox 8". Nucleic Acids Res . 19 (14): 3996. doi :10.1093/nar/19.14.3996. PMC 328495 . PMID  1861988. 
  11. ^ Rousseau-Merck MF, Koczan D, Legrand I, Möller S, Autran S, Thiesen HJ (2002). "Los genes de dedo de zinc KOX: mapeo de todo el genoma de 368 clones de PAC de ZNF con grupos de genes de dedo de zinc predominantemente en 23 loci cromosómicos confirmados por secuencias humanas anotadas en EnsEMBL". Cytogenet. Genome Res . 98 (2–3): 147–53. doi :10.1159/000069802. PMID  12697996. S2CID  29964545.
  12. ^ Lorenz P, Steinbeck F, Krause L, Thiesen HJ (19 de enero de 2022). "El dominio KRAB de ZNF10 guía la identificación de aminoácidos específicos que transforman el dominio ancestral relacionado con KRAB-A presente en PRDM9 humano en un dominio KRAB-A moderno canónico". Revista internacional de ciencias moleculares . 23 (3): 1072. doi : 10.3390/ijms23031072 . ISSN  1422-0067. PMC 8835667 . PMID  35162997. 

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