El disulfiram es un medicamento utilizado para apoyar el tratamiento del alcoholismo crónico al producir una sensibilidad aguda al etanol (beber alcohol). El disulfiram actúa inhibiendo la enzima aldehído deshidrogenasa , lo que hace que muchos de los efectos de la resaca se sientan inmediatamente después del consumo de alcohol. El disulfiram más alcohol, incluso en pequeñas cantidades, produce enrojecimiento, palpitaciones en la cabeza y el cuello, dolor de cabeza punzante, dificultad respiratoria, náuseas, vómitos copiosos, sudoración, sed, dolor en el pecho, palpitaciones, disnea , hiperventilación , frecuencia cardíaca rápida , presión arterial baja. , desmayos , malestar marcado, debilidad, vértigo , visión borrosa y confusión. En reacciones graves puede haber depresión respiratoria, colapso cardiovascular, ritmos cardíacos anormales , ataque cardíaco , insuficiencia cardíaca congestiva aguda , pérdida del conocimiento, convulsiones y muerte. [3]
En el cuerpo, el alcohol se convierte en acetaldehído , que luego es descompuesto por la acetaldehído deshidrogenasa. Cuando se inhibe la enzima deshidrogenasa, se acumula acetaldehído, provocando efectos secundarios desagradables ( reacción disulfiram-alcohol ). El disulfiram debe usarse junto con asesoramiento y apoyo. [ cita necesaria ]
El disulfiram se utiliza como tratamiento de segunda línea, detrás del acamprosato y la naltrexona , para la dependencia del alcohol . [4]
En condiciones normales de metabolismo , el alcohol se descompone en el hígado mediante la enzima alcohol deshidrogenasa en acetaldehído , que luego es convertido por la enzima acetaldehído deshidrogenasa en un derivado inofensivo del ácido acético ( acetil coenzima A ). El disulfiram bloquea esta reacción en la etapa intermedia bloqueando la acetaldehído deshidrogenasa. Después de la ingesta de alcohol bajo la influencia del disulfiram, la concentración de acetaldehído en la sangre puede ser de cinco a 10 veces mayor que la que se encuentra durante el metabolismo de la misma cantidad de alcohol solo. Como el acetaldehído es una de las principales causas de los síntomas de la " resaca ", esto produce una reacción negativa inmediata y grave al consumo de alcohol. Aproximadamente de 5 a 10 minutos después de la ingesta de alcohol, el paciente puede experimentar los efectos de una resaca severa durante un período de 30 minutos a varias horas. Los síntomas generalmente incluyen enrojecimiento de la piel, frecuencia cardíaca acelerada, presión arterial baja, náuseas y vómitos . Los eventos adversos poco comunes incluyen dificultad para respirar , dolor de cabeza punzante, alteraciones visuales, confusión mental, síncope postural y colapso circulatorio . [5]
No se debe tomar disulfiram si se ha consumido alcohol en las últimas 12 horas. [6] No existe tolerancia al disulfiram: cuanto más tiempo se toma, más fuertes son sus efectos. [3] Como el disulfiram se absorbe lentamente a través del tracto digestivo y el cuerpo lo elimina lentamente, los efectos pueden durar hasta dos semanas después de la ingesta inicial; en consecuencia, la ética médica dicta que los pacientes deben estar completamente informados sobre la reacción disulfiram-alcohol . [7]
El disulfiram no reduce los antojos de alcohol, por lo que un problema importante asociado con este medicamento es el cumplimiento extremadamente deficiente. Los métodos para mejorar el cumplimiento incluyen implantes subdérmicos, que liberan el fármaco de forma continua durante un período de hasta 12 semanas, y prácticas de administración supervisadas, por ejemplo, que el cónyuge administre el fármaco regularmente. [ cita médica necesaria ]
Aunque el disulfiram siguió siendo el tratamiento farmacéutico más común para el abuso de alcohol hasta finales del siglo XX, hoy en día a menudo se reemplaza o acompaña con fármacos más nuevos, principalmente la combinación de naltrexona y acamprosato , que intentan abordar directamente los procesos fisiológicos en el cerebro asociados con el abuso de alcohol. abuso de alcohol. [ cita necesaria ]
Los efectos secundarios más comunes en ausencia de alcohol son dolor de cabeza y sabor metálico o a ajo en la boca, aunque pueden ocurrir efectos secundarios más graves. [8] El triptofol , un compuesto químico que induce el sueño en los seres humanos, se forma en el hígado después del tratamiento con disulfiram. [9] Los efectos secundarios menos comunes incluyen disminución de la libido, problemas hepáticos, erupción cutánea e inflamación de los nervios. [10] La toxicidad hepática es un efecto secundario poco común pero potencialmente grave, y los grupos de riesgo, por ejemplo aquellos con función hepática ya deteriorada, deben ser monitoreados de cerca. Dicho esto, se estima que la tasa de hepatitis inducida por disulfiram oscila entre 1 por 25.000 y 1 por 30.000, [11] y rara vez es la causa principal para suspender el tratamiento.
También se han producido casos de neurotoxicidad por disulfiram, que causan síntomas extrapiramidales y de otro tipo. [12] El disulfiram puede producir neuropatía en dosis diarias inferiores a los 500 mg habitualmente recomendados. Las biopsias de nervios mostraron degeneración axonal y la neuropatía es difícil de distinguir de la asociada con el abuso de etanol. La neuropatía por disulfiram ocurre después de un período de latencia variable (media de 5 a 6 meses) y progresa de manera constante. Puede ocurrir una mejora lenta cuando se suspende el uso del medicamento; a menudo finalmente se produce una recuperación completa. [13]
El disulfiram altera el metabolismo de varios otros compuestos, incluido el paracetamol (acetaminofén), [14] teofilina [15] y la cafeína . [16] Sin embargo, en la mayoría de los casos, esta alteración es leve y se presenta como un aumento del 20 al 40% en la vida media del compuesto en dosis típicas de disulfiram. [ cita necesaria ]
En medicina , el término "efecto disulfiram" se refiere a un efecto adverso de un medicamento particular al causar una hipersensibilidad desagradable al alcohol , similar al efecto causado por la administración de disulfiram. [ cita necesaria ]
Ejemplos: [ cita necesaria ]
La síntesis de disulfiram, originalmente conocida como disulfuro de tetraetiltiuram, se informó por primera vez en 1881. Alrededor de 1900, se introdujo en el proceso industrial de vulcanización de caucho con azufre y se utilizó ampliamente. En 1937, un médico de planta de la industria del caucho estadounidense describió reacciones adversas al alcohol en trabajadores expuestos al monosulfuro y disulfuro de tetrametiltiuram, y propuso que este efecto del disulfiram y compuestos relacionados podría conducir a "la cura del alcoholismo"; El efecto también se observó en los trabajadores de una fábrica sueca de botas de goma. [17]
A principios de la década de 1940 se había probado como tratamiento para la sarna , una infección parasitaria de la piel, así como para las lombrices intestinales. [17]
Por esa época, durante la ocupación alemana de Dinamarca , Erik Jacobsen y Jens Hald, de la compañía farmacéutica danesa Medicinalco, retomaron esa investigación y comenzaron a explorar el uso del disulfiram para tratar los parásitos intestinales. La compañía tenía un grupo de autoexperimentadores entusiastas que se autodenominaban "Batallón de la Muerte" y, en el curso de probar la droga en ellos mismos, descubrieron accidentalmente que beber alcohol mientras la droga todavía estaba en sus cuerpos los enfermaba levemente. [17] [18] : 98-105
Hicieron ese descubrimiento en 1945 y no hicieron nada con él hasta dos años después, cuando Jacobsen dio una charla improvisada y mencionó ese trabajo, que luego fue discutido en los periódicos de la época, lo que los llevó a explorar más a fondo el uso del medicamento para ese fin. objetivo. [17] [18] : 98–105 Ese trabajo incluyó pequeños ensayos clínicos con Oluf Martensen-Larsen, un médico que trabajaba con alcohólicos. [17] Publicaron su trabajo a partir de 1948. [17] [19]
Los químicos de Medicinalco descubrieron una nueva forma de disulfiram mientras intentaban purificar un lote que había sido contaminado con cobre. Esta forma resultó tener mejores propiedades farmacológicas, y la empresa la patentó y utilizó esa forma para el producto que se introdujo como Antabus (luego anglicanizado como Antabuse). [17]
Este trabajo condujo a un estudio renovado del metabolismo humano del etanol. Ya se sabía que el etanol se metabolizaba principalmente en el hígado, convirtiéndose primero en acetaldehído y luego en ácido acético y dióxido de carbono, pero se desconocían las enzimas implicadas. En 1950, el trabajo llevó al conocimiento de que el etanol se oxida a acetaldehído por la alcohol deshidrogenasa y el acetaldehído se oxida a ácido acético por la aldehído deshidrogenasa (ALDH), y que el disulfiram actúa inhibiendo la ALDH, lo que lleva a una acumulación de acetaldehído, que es lo que causa los efectos negativos en el organismo. [17]
El medicamento se comercializó por primera vez en Dinamarca y, desde 2008, Dinamarca es el país donde se prescribe más ampliamente. Fue aprobado por la FDA en 1951. [17] [20] Posteriormente, la FDA aprobó otros medicamentos para el tratamiento del alcoholismo, a saber, naltrexona en 1994 y acamprosato en 2004. [17]
Aunque la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional (OSHA) en los EE. UU. no ha establecido un límite de exposición permisible (PEL) para el disulfiram en el lugar de trabajo, el Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional ha establecido un límite de exposición recomendado (REL) de 2 mg/ m 3 y recomendó que los trabajadores eviten la exposición simultánea al dibromuro de etileno . [21]
El disulfiram se ha estudiado como un posible tratamiento para el cáncer , [22] infecciones parasitarias, [23] trastorno de ansiedad, [24] e infección latente por VIH . [25]
El disulfiram ha demostrado revertir la retinitis pigmentosa en ratas. [26] [27] [28]
Cuando el disulfiram crea complejos con metales ( complejos de ditiocarbamato ), es un inhibidor del proteasoma y desde 2016 se había estudiado en experimentos in vitro , animales modelo y pequeños ensayos clínicos como posible tratamiento para metástasis hepáticas, melanoma metastásico, glioblastoma , no -cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de próstata. [22] [29] Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos de agentes de agotamiento del cobre. [ cita necesaria ]
En el cuerpo, el disulfiram se metaboliza rápidamente a dietilditiocarbamato (ditiocarb), que se une a iones metálicos como el zinc o el cobre para formar dietilditiocarbamato de zinc o cobre (ditiocarb de zinc o cobre). El metabolito dietilditiocarbamato de zinc (zinc-ditiocarb) del disulfiram es extremadamente potente contra el parásito Entamoeba histolytica , que causa diarrea y abscesos hepáticos , y podría ser activo contra otros parásitos mortales. [23] [30]
El disulfiram también ha sido identificado mediante un cribado sistemático de alto rendimiento como un posible agente reverso de la latencia del VIH (LRA). [31] [32] La reactivación de la infección por VIH latente en pacientes es parte de una estrategia de investigación conocida como "shock and kill" que puede reducir o eliminar el reservorio de VIH. [25] Estudios recientes de fase II de aumento de dosis en pacientes con VIH que están controlados con terapia antirretroviral han observado un aumento en el ARN del VIH no empalmado asociado a células con una mayor exposición al disulfiram y sus metabolitos. [31] [33] El disulfiram también se está investigando en combinación con vorinostat , otro agente que revierte la latencia en investigación , para tratar el VIH. [34]
Se ha demostrado que el disulfiram inhibe las proteasas similares a la papaína del MERS-CoV y el SARS-CoV . [35] Se ha examinado en un pequeño estudio observacional retrospectivo no concluyente sus efectos sobre los síntomas de COVID-19 . [36] En un pequeño ensayo controlado aleatorio que aún no se ha publicado en una revista médica, siete pacientes con COVID recibieron disulfiram. No se informaron eventos adversos graves en estos pacientes. [37]
