proporción eudismica

La proporción eudísmica (también escrita como proporción eudísmica ) representa la diferencia en la actividad farmacológica entre los dos enantiómeros de un fármaco. En la mayoría de los casos en los que un compuesto quiral es biológicamente activo, un enantiómero es más activo que el otro. La relación eudismica es la relación de actividad entre los dos. Una proporción eudismica que difiere significativamente de 1 significa que son estadísticamente diferentes en actividad. La relación eudisímica (ER) refleja el grado de enantioselectividad de los sistemas biológicos. ^{[1] [2]} Por ejemplo, (S)-propranolol (ER = 130), lo que significa que (S)-propranolol es 130 veces más activo que su enantiómero (R). ^[3]

Terminología

El eutómero es el enantiómero que tiene la actividad farmacológica deseada, ^[4] por ejemplo, como ingrediente activo en un fármaco.

El distómero , por otra parte, es el enantiómero del eutómero que puede tener una bioactividad no deseada o puede ser bioinerte. ^[5]

Una mezcla racémica es una mezcla igual de ambos enantiómeros, que puede ser más fácil de fabricar que una forma enantiomérica única.

Enantiómeros de indacrinona

A menudo ocurre que sólo uno de los enantiómeros contiene toda la bioactividad deseada, el distómero suele ser menos activo, no tiene actividad deseada o incluso puede ser tóxico. ^[6] En algunos casos, la proporción eudismica es tan alta que se desea separar los dos enantiómeros en lugar de dejarlos como un producto racémico. También es posible que el distómero no sea simplemente completamente inactivo sino que realmente antagonice los efectos del eutómero. Hay algunos ejemplos de fármacos quirales en los que ambos enantiómeros contribuyen, de diferentes maneras, al efecto general deseado. Una situación interesante es aquella en la que el distómero antagoniza un efecto secundario del eutómero para la acción deseada, acción mutuamente beneficiosa desde el punto de vista terapéutico. Esto lo demuestra convincentemente el diurético indacrinona . ^[7] 

El isómero (R)-(+), el eutómero, es responsable de la acción diurética y de la retención no deseada de ácido úrico, un efecto secundario común a muchos diuréticos. El isómero (S)-(-), el distómero, actúa como agente uricosúrico y, por tanto, antagoniza el efecto secundario causado por el isómero (R). Un examen superficial de estos hechos podría sugerir que la comercialización de este producto como racemato (mezcla 1:1 de ambos enantiómeros) sea deseable, ya que ambos enantiómeros se complementan entre sí, pero para una acción óptima, la proporción ideal de eutómero a distómero para la indacrinona Se ha determinado que es 9:1. ^{[8] [9] [10] [11]} Este es un caso clásico de una droga no racémica. Alternativamente, es posible que en el cuerpo el distómero se convierta, al menos en parte, en el eutómero.

Cálculo

Una forma de calcular la relación eudismica es dividiendo la CE50 o la CI50 del _eutómero por la misma medida del distómero. ^{[12] [13]} La elección de utilizar EC ₅₀ o IC ₅₀ depende del fármaco en cuestión.

Ejemplos

• El citalopram es un ejemplo de dicho compuesto y se tomaron medidas para separar el enantiómero más débil.
• La talidomida es un fármaco cuyos dos enantiómeros provocan efectos claramente diferentes entre sí. La teratogenicidad imprevista del isómero (R)-(+) hizo que se convirtiera en un importante caso de estudio de estereoquímica en medicina. Aunque es posible aislar químicamente sólo el isómero (S)-(-) deseado de la mezcla racémica, los dos enantiómeros se interconvierten rápidamente in vivo ; haciendo así que su separación sea de poca utilidad. ^[14]
• El methorfano es otro fármaco cuyos dos enantiómeros poseen perfiles de unión muy diferentes, siendo el enantiómero L un potente analgésico opioide y el enantiómero D un supresor de la tos de venta libre de uso común que actúa como antagonista de NMDA pero que casi no posee opioide. actividad. En el caso del morfinano, la proporción eudismica se conserva después del metabolismo ya que los metabolitos D y L poseen los mismos objetivos farmacológicos que los enantiómeros correspondientes del metorfano, pero son considerablemente más potentes que sus compuestos originales.
• Los aminoácidos son también un ejemplo muy interesante de proporción eudísmica. Casi todos los aminoácidos del cuerpo humano se denominan aminoácidos "L"; A pesar de ser quiral, el cuerpo crea y utiliza casi exclusivamente aminoácidos en esta configuración. Los aminoácidos D, los enantiómeros -o "imágenes especulares"- de los aminoácidos del cuerpo humano, no pueden incorporarse a las proteínas. El D-aspartato y la D-serina son dos contraejemplos notables, ya que nunca parecen incorporarse a las proteínas, sino que actúan individualmente como moléculas de señalización. Sin embargo, los mamíferos pueden metabolizar una cantidad significativa de aminoácidos D oxidándolos a alfa-cetoácidos (la mayoría de los cuales no son quirales) y luego las transaminasas pueden crear aminoácidos L. No hay razones para creer que los humanos sean excepcionales, tienen todas las enzimas necesarias ( DDO , DAO ). Algunos alimentos comunes contienen mezclas casi racémicas de aminoácidos . ^{[ cita necesaria ]}

Ver también

• droga enantiopura

Referencias

1. Ariëns, Everardus J. (1986). "Estereoquímica: una fuente de problemas en la química medicinal". Reseñas de investigaciones medicinales . 6 (4): 451–466. doi :10.1002/med.2610060404. ISSN  0198-6325. PMID  3534485. S2CID  36115871.
2. Ariëns, EJ (1984). "Estereoquímica, la base de sofisticados disparates en farmacocinética y farmacología clínica". Revista europea de farmacología clínica . 26 (6): 663–668. doi :10.1007/BF00541922. ISSN  0031-6970. PMID  6092093. S2CID  30916093.
3. Sheldon, Roger A. (1993). Quirotecnología: síntesis industrial de compuestos ópticamente activos. Nueva York: Marcel Dekker. ISBN 0-8247-9143-6. OCLC  27897833.
4. Wermuth CG, Ganellin CR, Lindber P, Mitscher LA (1998). "Glosario de términos utilizados en química medicinal (Recomendaciones IUPAC 1998)". Pura aplicación. química . 70 (5): 1129-1143. doi : 10.1351/pac199870051129 .
5. Roth HJ, Müller CE, Folkers G (1998). Stereochemie und Arzneistoffe . Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. págs. 80–82. ISBN 3-8047-1485-4.
6. Ariëns EJ (1984). "Estereoquímica, la base de sofisticados disparates en farmacocinética y farmacología clínica". Revista europea de farmacología clínica . 26 (6): 663–8. doi :10.1007/bf00541922. PMID  6092093. S2CID  30916093.
7. Drayer, Dennis E (1986). "Diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas entre enantiómeros de fármacos en humanos: una descripción general". Farmacología clínica y terapéutica . 40 (2): 125-133. doi :10.1038/clpt.1986.150. ISSN  0009-9236. PMID  3731675. S2CID  33537650.
8. Tobert, JA; Cirillo, VJ; Hitzenberger, G; Jaime, yo; Prior, J; Cocinero, T; Buntinx, A; Holmes, IB; Lutterbeck, PM (1981). "Mejora de las propiedades uricosúricas de la indacrinona mediante la manipulación de la proporción de enantiómeros". Farmacología clínica y terapéutica . 29 (3): 344–350. doi :10.1038/clpt.1981.47. ISSN  0009-9236. PMID  7471605. S2CID  42650689.
9. Ariëns, Everardus J. (1986). "Estereoquímica: una fuente de problemas en la química medicinal". Reseñas de investigaciones medicinales . 6 (4): 451–466. doi :10.1002/med.2610060404. ISSN  0198-6325. PMID  3534485. S2CID  36115871.
10. "Estereoselectividad de los pesticidas: problemas biológicos y químicos editado por EJ Ariëns, JJS van Rensen y W. Welling. Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1988, págs. 544, 171,00 millones de dólares". Revista europea de química medicinal . 23 (5): 491. 1988. doi :10.1016/0223-5234(88)90153-5. ISSN  0223-5234.
11. Williams, Kenneth M. (1991), Asimetría molecular y sus consecuencias farmacológicas, Avances en farmacología, vol. 22, Elsevier, págs. 57-135, doi :10.1016/s1054-3589(08)60033-2, ISBN 978-0-12-032922-9, PMID  1958505 , consultado el 15 de mayo de 2021
12. Lehmann FP (febrero de 1978). "Estereoselectividad y afinidad en farmacología molecular. III. Aspectos estructurales en el modo de acción de las auxinas naturales y sintéticas". Interacciones químico-biológicas . 20 (2): 239–49. doi :10.1016/0009-2797(78)90057-1. PMID  647843.
13. Ariëns EJ (1991). "Terapéutica racémica - aspectos éticos y regulatorios". Revista europea de farmacología clínica . 41 (2): 89–93. doi :10.1007/BF00265897. PMID  1743252. S2CID  12768116.
14. Eriksson T, Björkman S, Roth B, Fyge A, Höglund P (1995). "Determinación estereoespecífica, inversión quiral in vitro y farmacocinética en humanos de los enantiómeros de talidomida". Quiralidad . 7 (1): 44–52. doi :10.1002/chir.530070109. PMID  7702998.