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Latrepirdina

La latrepirdina ( DCI , también conocida como dimebolina y vendida como Dimebon ) es un fármaco antihistamínico que se ha utilizado clínicamente en Rusia desde 1983. [1]

Se llevaron a cabo investigaciones tanto en Rusia como en países occidentales sobre posibles aplicaciones como fármaco neuroprotector para tratar la enfermedad de Alzheimer y, posiblemente, también como nootrópico . [2] Después de que un importante ensayo clínico de fase III para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) no mostrara ningún beneficio, otros tres ensayos de EA continuaron. [3] El importante desarrollo basado en la industria en esta indicación esencialmente se detuvo después de que otro ensayo de fase III sufriera el mismo destino en 2012. [4] Latrepirdina fracasó en el ensayo de fase III para la enfermedad de Huntington . [5]

Usos

La latrepirdina es un compuesto de molécula pequeña, activo por vía oral, que ha demostrado inhibir la muerte de células cerebrales en modelos animales de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington . Las investigaciones sugieren que también puede tener efectos de mejora cognitiva en individuos sanos, en ausencia de patología neurodegenerativa. [6] Sin embargo, debido a los resultados negativos en ensayos clínicos en humanos, el fármaco sigue sin estar autorizado para ninguna enfermedad neurodegenerativa. [3] [5]

Ensayos clínicos

Enfermedad de Alzheimer

La latrepirdina atrajo un renovado interés en 2009 después de que se demostrara en pequeños ensayos preclínicos que tenía efectos positivos en personas que padecían la enfermedad de Alzheimer . En 2000, se demostraron estudios en animales que mostraban posibles efectos beneficiosos en modelos de la enfermedad de Alzheimer en una investigación rusa. [7] Los resultados preliminares de los ensayos en humanos también han sido prometedores. En un ensayo inicial de fase II de seis meses, los resultados han demostrado una mejora significativa con respecto al placebo a los 12 meses. [8] La latrepirdina mostró resultados prometedores en un ensayo doble ciego equivalente a la fase III en Rusia con pacientes en estadio leve a moderado. [9] [10] En abril de 2009, Pfizer y Medivation iniciaron un ensayo de fase III (estudio CONCERT) con el objetivo de obtener la aprobación de la FDA. [11] En marzo de 2010, Pfizer anunció que este ensayo clínico no había demostrado ningún beneficio para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer. [3]

En 2009 se estaban reclutando numerosos ensayos de fase III para la enfermedad de Alzheimer. [12] [13] [14] [15]

En julio de 2009, Pfizer y Medivation anunciaron que "latrepirdina" sería el nombre común internacional propuesto para la latrepirdina para el tratamiento del Alzheimer. [ cita requerida ]

En marzo de 2010 se publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase III; el fármaco en investigación Dimebon para la enfermedad de Alzheimer fracasó en el ensayo fundamental CONNECTION en pacientes con enfermedad leve a moderada. [16] Pfizer había pagado 225 millones de dólares después de pujar contra varias compañías farmacéuticas para comprar los derechos de Dimebon. [17]

Con CONCERT, el ensayo de fase III restante de Pfizer y Medivation para la latrepirdina en la enfermedad de Alzheimer fracasó en 2012, poniendo fin de manera efectiva al desarrollo en esta indicación. [4]

Un metanálisis Cochrane de los tres ensayos fundamentales de eficacia de fase III no encontró ningún efecto significativo de la latrepirdina sobre la cognición y la función en pacientes con Alzheimer leve a moderado, aunque parece haber un beneficio modesto para los trastornos generales del comportamiento. [18] Por lo tanto, la latredipina no alteró el tratamiento farmacológico existente de la enfermedad de Alzheimer .

Enfermedad de Huntington

En abril de 2011, la latrepirdina fracasó en un ensayo clínico de fase III con pacientes afectados por la enfermedad de Huntington. [5] El ensayo fue patrocinado por Medivation Inc. y Pfizer .

Farmacología

La latrepirdina parece operar a través de múltiples mecanismos de acción, tanto bloqueando la acción de las proteínas beta-amiloide neurotóxicas como inhibiendo los canales de calcio de tipo L , [19] modulando la acción de los receptores de glutamato AMPA y NMDA , [20] y puede ejercer un efecto neuroprotector al bloquear un nuevo objetivo que involucra a los poros mitocondriales , [21] que se cree que juegan un papel en la muerte celular asociada con las enfermedades neurodegenerativas y el proceso de envejecimiento. [22] También bloquea varios otros receptores, incluidos los α-adrenérgicos , 5-HT 2C , 5-HT 5A y 5-HT 6 . [23] En particular, la latrepirdina carece de efectos anticolinérgicos . [24]

Véase también

Referencias

  1. ^ Matveeva IA (julio-agosto de 1983). "[Acción del dimebon sobre los receptores de histamina]". Farmakologiia I Toksikologiia (en ruso). 46 (4): 27-29. PMID  6225678.
  2. ^ Shevtsova EF, Kireeva EG, Bachurin SO (2005). "[Las mitocondrias como objetivo de los neuroprotectores]". Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk (en ruso) (9): 13-17. PMID  16250325.
  3. ^ abc Fracasos en los nuevos fármacos contra el Alzheimer, MedPage Today , 3 de marzo de 2010
  4. ^ ab Sweetlove M (2012). "Ensayo de fase III CONCERT de latrepirdina. Resultados negativos". Medicina farmacéutica . 26 (2): 113–115. doi :10.1007/BF03256900. S2CID  699473.
  5. ^ abc "El fracaso de la fase III lleva a Medivation y Pfizer a abandonar Dimebon para la enfermedad de Huntington - GEN". GEN . 2011-04-12.
  6. ^ Bachurin S, Bukatina E, Lermontova N, Tkachenko S, Afanasiev A, Grigoriev V, et al. (junio de 2001). "El antihistamínico Dimebon como nuevo neuroprotector y potenciador de la cognición". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 939 (1): 425–435. Código Bib : 2001NYASA.939..425B. doi :10.1111/j.1749-6632.2001.tb03654.x. PMID  11462798. S2CID  31389614.
  7. ^ Lermontova NN, Lukoyanov NV, Serkova TP, Lukoyanova EA, Bachurin SO (junio de 2000). "Dimebon mejora el aprendizaje en animales con enfermedad de Alzheimer experimental". Boletín de biología y medicina experimental . 129 (6): 544–546. doi :10.1007/BF02434871. PMID  11022244. S2CID  32513986.
  8. ^ Pollack A (11 de junio de 2007). "Un antihistamínico se muestra prometedor en el tratamiento del Alzheimer". The New York Times . Consultado el 1 de mayo de 2010 .
  9. ^ Crystal P, Robert J (17 de julio de 2008). "Un antiguo antihistamínico aparece como posible terapia para el Alzheimer". MedPage Today .
  10. ^ Doody RS , Gavrilova SI, Sano M, Thomas RG, Aisen PS, Bachurin SO, et al. (julio de 2008). "Efecto del dimebon en la cognición, las actividades de la vida diaria, el comportamiento y la función global en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada: un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". Lancet . 372 (9634): 207–215. doi :10.1016/S0140-6736(08)61074-0. PMID  18640457. S2CID  205951657.
  11. ^ "Pfizer y Medivation inician un ensayo de fase 3 de Dimebon añadido a donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer". Reuters . Abril de 2009. Archivado desde el original el 1 de febrero de 2013 . Consultado el 22 de julio de 2009 .{{cite web}}: CS1 maint: bot: estado de URL original desconocido ( enlace )
  12. ^ Número de ensayo clínico NCT00838110 para "Un estudio de fase 3 para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada que reciben Dimebon" en ClinicalTrials.gov
  13. ^ Número de ensayo clínico NCT00912288 para "Un estudio de eficacia de fase 3 de dimebon en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave" en ClinicalTrials.gov
  14. ^ Número de ensayo clínico NCT00939783 para "Una extensión del protocolo B1451027 para evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo del dimebón en pacientes con enfermedad de Alzheimer" en ClinicalTrials.gov
  15. ^ Número de ensayo clínico NCT00954590 para "Un estudio de seguridad y eficacia que evalúa Dimebon (Latrepirdina) en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (CONTACT)" en ClinicalTrials.gov
  16. ^ "Dimebon decepciona en el ensayo de fase 3 - ALZFORUM". www.alzforum.org .
  17. ^ Miller, G (2010). "El desconcertante ascenso y caída de un fármaco desconocido para el Alzheimer". Science . 327 (5971): 1309. doi :10.1126/science.327.5971.1309. PMID  20223954.
  18. ^ Chau S, Herrmann N, Ruthirakuhan MT, Chen JJ, Lanctôt KL (abril de 2015). "Latrepirdina para la enfermedad de Alzheimer". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2015 ( 4): CD009524. doi :10.1002/14651858.CD009524.pub2. PMC 7388906. PMID  25897825. 
  19. ^ Lermontova NN, Redkozubov AE, Shevtsova EF, Serkova TP, Kireeva EG, Bachurin SO (noviembre de 2001). "Dimebon y tacrina inhiben la acción neurotóxica de beta-amiloide en cultivo y bloquean los canales de Ca(2+) de tipo L". Boletín de biología experimental y medicina . 132 (5): 1079–1083. doi :10.1023/A:1017972709652. PMID  11865327. S2CID  822340.
  20. ^ Grigorev VV, Dranyi OA, Bachurin SO (noviembre de 2003). "Estudio comparativo de los mecanismos de acción de dimebon y memantina sobre los receptores de glutamato de subtipos AMPA y NMDA en neuronas cerebrales de rata". Boletín de biología experimental y medicina . 136 (5): 474–477. doi :10.1023/B:BEBM.0000017097.75818.14. PMID  14968164. S2CID  13207412.
  21. ^ Bachurin SO, Shevtsova EP, Kireeva EG, Oxenkrug GF, Sablin SO (mayo de 2003). "Mitocondrias como objetivo de neurotoxinas y agentes neuroprotectores". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 993 (1): 334–44, discusión 345–9. Bibcode :2003NYASA.993..334B. doi :10.1111/j.1749-6632.2003.tb07541.x. PMID  12853325. S2CID  15818833.
  22. ^ "Dimebon(TM) de Medivation mantiene un beneficio estadísticamente significativo en los cinco criterios de valoración de eficacia en un ensayo sobre la enfermedad de Alzheimer después de un año de tratamiento" (Comunicado de prensa). 2007-06-11. Archivado desde el original el 2012-08-06 . Consultado el 2020-02-23 .
  23. ^ Wu J, Li Q, Bezprozvanny I (octubre de 2008). "Evaluación de Dimebon en el modelo celular de la enfermedad de Huntington". Neurodegeneración molecular . 3 : 15. doi : 10.1186/1750-1326-3-15 . PMC 2577671. PMID  18939977 . 
  24. ^ Gankina EM, Porodenko NV, Kondratenko TI, Severin ES, Kaminka ME, Mashkovskiĭ MD (1993). "[El efecto de las preparaciones antihistamínicas sobre la unión de mepiramina marcada, ketanserina y bencilato de quinuclidinilo en el cerebro de la rata]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (en ruso). 56 (1): 22–24. PMID  8100727.