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Dihidroxilación asimétrica sin Sharpless

La dihidroxilación asimétrica de Sharpless (también llamada bishidroxilación de Sharpless ) es la reacción química de un alqueno con tetróxido de osmio en presencia de un ligando de quinina quiral para formar un diol vecinal . La reacción se ha aplicado a alquenos de prácticamente todas las sustituciones, a menudo se obtienen altas enantioselectividades , con el resultado quiral controlado por la elección de dihidroquinidina (DHQD) vs dihidroquinina (DHQ) como ligando. Las reacciones de dihidroxilación asimétrica también son altamente selectivas del sitio, proporcionando productos derivados de la reacción del doble enlace más rico en electrones en el sustrato. [1] [2] [3]

Dihidroxilación de Sharpless.
R L = Sustituyente más grande; R M = Sustituyente de tamaño mediano; R S = Sustituyente más pequeño

Es una práctica común realizar esta reacción utilizando una cantidad catalítica de tetróxido de osmio, que después de la reacción se regenera con reoxidantes como el ferricianuro de potasio [4] [5] o el N -óxido de N -metilmorfolina [6] [7] Esto reduce drásticamente la cantidad de tetróxido de osmio altamente tóxico y muy costoso necesario. Estos cuatro reactivos están disponibles comercialmente premezclados (" AD-mix "). La mezcla que contiene (DHQ) 2 -PHAL se llama AD-mix-α, y la mezcla que contiene (DHQD) 2 -PHAL se llama AD-mix-β. [8]

Estos dioles quirales son importantes en la síntesis orgánica . La introducción de quiralidad en reactivos no quirales mediante el uso de catalizadores quirales es un concepto importante en la síntesis orgánica . Esta reacción fue desarrollada principalmente por K. Barry Sharpless basándose en la ya conocida dihidroxilación racémica de Upjohn , por la que recibió una parte del Premio Nobel de Química de 2001 .

Fondo

La dihidroxilación de alquenos por tetróxido de osmio es un método antiguo y extremadamente útil para la funcionalización de olefinas. Sin embargo, dado que los reactivos de osmio (VIII), como el tetróxido de osmio (OsO 4 ), son caros y extremadamente tóxicos, se ha vuelto deseable desarrollar variantes catalíticas de esta reacción. Algunos oxidantes terminales estequiométricos que se han empleado en estas reacciones catalíticas incluyen clorato de potasio , peróxido de hidrógeno ( hidroxilación de Milas ), N -óxido de N -metilmorfolina (NMO, dihidroxilación de Upjohn ), hidroperóxido de terc -butilo ( t BHP) y ferricianuro de potasio (K 3 Fe(CN) 6 ). K. Barry Sharpless fue el primero en desarrollar una dihidroxilación de alquenos enantioselectiva general y confiable , conocida como dihidroxilación asimétrica de Sharpless (SAD). Se combinan niveles bajos de OsO 4 con un oxidante ferricianuro estequiométrico en presencia de ligandos nitrogenados quirales para crear un entorno asimétrico alrededor del oxidante.

Mecanismo de reacción

El mecanismo de reacción de la dihidroxilación de Sharpless comienza con la formación del complejo tetróxido de osmio-ligando ( 2 ). Una [3+2]-cicloadición con el alqueno ( 3 ) da el intermedio cíclico 4 . [9] [10] La hidrólisis básica libera el diol ( 5 ) y el osmato reducido ( 6 ). La metanosulfonamida (CH 3 SO 2 NH 2 ) se ha identificado como un catalizador para acelerar este paso del ciclo catalítico y si se utiliza con frecuencia como aditivo para permitir que los sustratos de alqueno no terminales reaccionen de manera eficiente a 0 °C. [8] Finalmente, el oxidante estequiométrico regenera el complejo tetróxido de osmio-ligando ( 2 ).

El mecanismo de reacción de la dihidroxilación de Sharpless
El mecanismo de reacción de la dihidroxilación de Sharpless

El mecanismo de la dihidroxilación asimétrica de Sharpless se ha estudiado ampliamente y se ha identificado un posible ciclo catalítico secundario (ver más abajo). [11] [12] Si el intermediario de éster de osmilato se oxida antes de que se disocie, se forma un complejo de osmio(VIII)-diol que luego puede dihidroxilar otro alqueno. [13] Las dihidroxilaciones resultantes de esta vía secundaria generalmente sufren enantioselectividades más bajas que las resultantes de la vía primaria. A continuación se muestra un esquema que muestra esta vía catalítica secundaria. Esta vía secundaria se puede suprimir utilizando una concentración molar más alta de ligando.

Ciclo catalítico de la dihidroxilación asimétrica de Sharpless
Ciclo catalítico de la dihidroxilación asimétrica de Sharpless

Debate entre [2+2] y [3+2]

En su informe original, Sharpless sugirió que la reacción se llevó a cabo mediante una cicloadición [2+2] de OsO 4 sobre el alqueno para dar un intermedio de osmooxetano (ver más abajo). [14] Este intermedio sufriría entonces una inserción migratoria 1,1- para formar un éster de osmilato que después de la hidrólisis daría el diol correspondiente. En 1989, EJ Corey publicó una variante ligeramente diferente de esta reacción y sugirió que la reacción probablemente se llevó a cabo mediante una cicloadición [3+2] de OsO 4 con el alqueno para generar directamente el éster de osmilato. [15] La sugerencia de Corey se basó en un estudio computacional previo realizado por Jorgensen y Hoffmann que determinó que la vía de reacción [3+2] era la vía de menor energía. Además, Corey razonó que las repulsiones estéricas en el intermedio octaédrico desfavorecerían la vía [2+2].

Propuesta de dihidroxilación de tetróxido de osmio y mecanismo correcto
Propuesta de dihidroxilación de tetróxido de osmio y mecanismo correcto

En los diez años siguientes, tanto Corey como Sharpless publicaron numerosas publicaciones, cada uno de los cuales apoyaba su propia versión del mecanismo. Aunque estos estudios no pudieron distinguir entre las dos vías de ciclización propuestas, lograron arrojar luz sobre el mecanismo de otras maneras. Por ejemplo, Sharpless proporcionó evidencia de que la reacción se desarrollaba mediante un mecanismo escalonado. [16] Además, tanto Sharpless como Corey demostraron que el catalizador activo posee un bolsillo de unión quiral en forma de U. [17] [18] [19] Corey también demostró que el catalizador obedece a la cinética de Michaelis-Menten y actúa como un bolsillo enzimático con un preequilibrio. [20] En la edición de febrero de 1997 del Journal of the American Chemical Society, Sharpless publicó los resultados de un estudio (un análisis de Hammett) que, según él, apoyaba una ciclización [2+2] en lugar de una [3+2]. [21] Sin embargo, en la edición de octubre del mismo año, Sharpless también publicó los resultados de otro estudio realizado en colaboración con Ken Houk y Singleton que proporcionó evidencia concluyente del mecanismo [3+2]. [10] Por lo tanto, Sharpless se vio obligado a conceder el debate que duró una década.

Estructura del catalizador

Benzoato de alilo unido dentro del bolsillo de unión en forma de U del catalizador de dihidroquinidina activo , tetróxido de osmio interactuando con la cara Re .

La evidencia cristalográfica ha demostrado que el catalizador activo posee una especie de osmio pentacoordinada contenida en un bolsillo de unión en forma de U. El ligando nitrogenado retiene OsO 4 en un entorno quiral haciendo que la aproximación de un lado de la olefina esté impedida estéricamente mientras que el otro no. [20]

Sistemas catalíticos

Se han desarrollado numerosos sistemas catalíticos y modificaciones para el SAD. A continuación se ofrece una breve descripción de los distintos componentes del sistema catalítico:

  1. Oxidante catalítico: siempre es OsO 4 , sin embargo, ciertos aditivos pueden coordinarse con el osmio (VIII) y modificar sus propiedades electrónicas. El OsO 4 se genera a menudo in situ a partir de K 2 OsO 2 (OH) 4 (una especie de Os (VI)) debido a cuestiones de seguridad.
  2. Auxiliar quiral: Suele ser algún tipo de alcaloide de cinchona.
  3. Oxidante estequiométrico:
    • Los peróxidos fueron de los primeros oxidantes estequiométricos que se utilizaron en este ciclo catalítico; véase la hidroxilación de Milas . Los inconvenientes de los peróxidos incluyen problemas de quimioselectividad. [13]
    • N-óxidos de trialquilamonio, como NMO (como en la reacción de Upjohn) y N-óxido de trimetilamina. [13]
    • El ferricianuro de potasio ( K3Fe (CN) 6 ) es el oxidante estequiométrico más comúnmente utilizado para la reacción y es el oxidante que viene en las preparaciones de mezcla AD disponibles comercialmente.
  4. Aditivo:
    • Ácido cítrico: El tetróxido de osmio es un oxidante electrofílico y, como tal, reacciona lentamente con olefinas deficientes en electrones. Se ha descubierto que la velocidad de oxidación de olefinas deficientes en electrones se puede acelerar manteniendo el pH de la reacción ligeramente ácido. [13] Por otro lado, un pH alto puede aumentar la velocidad de oxidación de olefinas internas y también aumentar el exceso enantiomérico (ee) para la oxidación de olefinas terminales. [13]

Regioselectividad

En general, la dihidroxilación asimétrica de Sharpless favorece la oxidación del alqueno más rico en electrones (esquema 1). [22]

Régimen SAD 1
Régimen SAD 1

En este ejemplo, la SAD da el diol del alqueno más cercano al grupo para-metoxibenzoilo (que atrae electrones), aunque con un bajo rendimiento. Esto probablemente se deba a la capacidad del anillo arilo de interactuar favorablemente con el sitio activo del catalizador a través del apilamiento π. De esta manera, el sustituyente arilo puede actuar como un grupo director. [23]

Esquema SAD 2
Esquema SAD 2

Estereoselectividad

La diastereoselectividad del SAD se determina principalmente por la elección del ligando (es decir, AD-mix-α versus AD-mix-β), sin embargo, factores como la quiralidad preexistente en el sustrato o los grupos funcionales vecinos también pueden desempeñar un papel. En el ejemplo que se muestra a continuación, el sustituyente para-metoxibenzoilo sirve principalmente como una fuente de volumen estérico para permitir que el catalizador diferencie las dos caras del alqueno. [23]

Esquema SAD 3
Esquema SAD 3

A menudo es difícil obtener una alta diastereoselectividad en alquenos cis -disustituidos cuando ambos extremos de la olefina tienen entornos estéricos similares.

Lectura adicional

Véase también

Referencias

  1. ^ Noe, Mark C.; Letavic, Michael A.; Snow, Sheri L. (15 de diciembre de 2005). "Dihidroxilación asimétrica de alquenos". Org. React. 66 (109): 109–625. doi :10.1002/0471264180.or066.02. ISBN  0471264180.
  2. ^ Kolb, HC; Van Nieuwenhze, MS; Sharpless, KB (1994). "Dihidroxilación asimétrica catalítica". Chem. Rev. 94 (8): 2483–2547. doi :10.1021/cr00032a009.
  3. ^ Gonzalez, Javier; Aurigemma, Christine; Truesdale, Larry (2004). "Síntesis de (+)-(1S,2R)- y (−)-(1R,2S)-trans-2-fenilciclohexanol mediante dihidroxilación asimétrica de Sharpless (AD)". Organic Syntheses . 79 : 93. doi :10.15227/orgsyn.079.0093.
  4. ^ Minato, M.; Yamamoto, K.; Tsuji, J. (1990). "Hidroxilación vecinal de olefinas superiores catalizada por tetraóxido de osmio mediante el uso del ión hexacianoferrato(III) como cooxidante". J. Org. Chem. 55 (2): 766–768. doi :10.1021/jo00289a066.
  5. ^ Oi, R.; Sharpless, KB (1996). "3-[(1S)-1,2-Dihidroxietil]-1,5-Dihidro-3H-2,4-Benzodioxepina". Organic Syntheses . 73 : 1. doi :10.15227/orgsyn.073.0001; Volúmenes recopilados , vol. 9, pág. 251.
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