La dihidroxilación de Sharpless. R L = Sustituyente más grande; R M = Sustituyente de tamaño mediano; R S = Sustituyente más pequeño
Es una práctica común realizar esta reacción utilizando una cantidad catalítica de tetróxido de osmio, que después de la reacción se regenera con reoxidantes como el ferricianuro de potasio [4] [5] o el N - óxido de N -metilmorfolina . [6] [7] Esto reduce drásticamente la cantidad necesaria de tetróxido de osmio, altamente tóxico y muy costoso. Estos cuatro reactivos están disponibles comercialmente premezclados (" AD-mix "). La mezcla que contiene (DHQ) 2 -PHAL se llama AD-mix-α y la mezcla que contiene (DHQD) 2 -PHAL se llama AD-mix-β. [8]
La dihidroxilación de alquenos mediante tetróxido de osmio es un método antiguo y extremadamente útil para la funcionalización de olefinas. Sin embargo, dado que los reactivos de osmio (VIII) como el tetróxido de osmio (OsO 4 ) son caros y extremadamente tóxicos, se ha vuelto deseable desarrollar variantes catalíticas de esta reacción. Algunos oxidantes terminales estequiométricos que se han empleado en estas reacciones catalíticas incluyen clorato de potasio , peróxido de hidrógeno ( hidroxilación de Milas ), N -óxido de N -metilmorfolina (NMO, dihidroxilación de Upjohn ), hidroperóxido de terc -butilo ( t BHP) y ferricianuro de potasio (K 3Fe (CN) 6 ). K. Barry Sharpless fue el primero en desarrollar una dihidroxilación enantioselectiva de alquenos general y fiable, denominada dihidroxilación asimétrica de Sharpless (SAD). Se combinan niveles bajos de OsO 4 con un oxidante de ferricianuro estequiométrico en presencia de ligandos nitrogenados quirales para crear un entorno asimétrico alrededor del oxidante.
Mecanismo de reacción
El mecanismo de reacción de la dihidroxilación de Sharpless comienza con la formación del complejo tetróxido de osmio-ligando ( 2 ). Una cicloadición [3+2] con el alqueno ( 3 ) da el intermedio cíclico 4 . [9] [10] La hidrólisis básica libera el diol ( 5 ) y el osmato reducido ( 6 ). La metanosulfonamida (CH 3 SO 2 NH 2 ) ha sido identificada como un catalizador para acelerar este paso del ciclo catalítico y, si se usa con frecuencia como aditivo para permitir que los sustratos de alquenos no terminales reaccionen eficientemente a 0 °C. [8] Finalmente, el oxidante estequiométrico regenera el complejo tetróxido de osmio-ligando ( 2 ).
El mecanismo de reacción de la dihidroxilación de Sharpless.
El mecanismo de la dihidroxilación asimétrica de Sharpless se ha estudiado ampliamente y se ha identificado un posible ciclo catalítico secundario (ver más abajo). [11] [12] Si el intermedio éster de osmilato se oxida antes de disociarse, se forma un complejo de osmio (VIII)-diol que luego puede dihidroxilar otro alqueno. [13] Las dihidroxilaciones resultantes de esta vía secundaria generalmente sufren enantioselectividades más bajas que las resultantes de la vía primaria. A continuación se muestra un esquema que muestra esta vía catalítica secundaria. Esta vía secundaria puede suprimirse mediante el uso de una concentración molar más alta de ligando.
Ciclo catalítico de la dihidroxilación asimétrica de Sharpless.
Debate [2+2] versus [3+2]
En su informe original, Sharpless sugirió que la reacción se desarrolló mediante una cicloadición [2+2] de OsO 4 al alqueno para dar un intermedio de osmaoxetano (ver más abajo). [14] Este intermedio luego sufriría una inserción migratoria 1,1 para formar un éster de osmilato que después de la hidrólisis daría el diol correspondiente. En 1989, EJ Corey publicó una variante ligeramente diferente de esta reacción y sugirió que lo más probable es que la reacción se produjera mediante una cicloadición [3+2] de OsO 4 con el alqueno para generar directamente el éster de osmilato. [15] La sugerencia de Corey se basó en un estudio computacional previo realizado por Jorgensen y Hoffmann que determinó que la vía de reacción [3+2] era la vía de menor energía. Además, Corey razonó que las repulsiones estéricas en el intermedio octaédrico desfavorecerían la vía [2+2].
Dihidroxilación del tetróxido de osmio propuesta y mecanismo correcto
En los diez años siguientes se produjeron numerosas publicaciones tanto de Corey como de Sharpless, cada una apoyando su propia versión del mecanismo. Si bien estos estudios no pudieron distinguir entre las dos vías de ciclación propuestas, lograron arrojar luz sobre el mecanismo de otras maneras. Por ejemplo, Sharpless proporcionó evidencia de que la reacción se desarrolla mediante un mecanismo gradual. [16] Además, tanto Sharpless como Corey demostraron que el catalizador activo posee una bolsa de unión quiral en forma de U. [17] [18] [19] Corey también demostró que el catalizador obedece a la cinética de Michaelis-Menten y actúa como una bolsa enzimática con un preequilibrio. [20] En la edición de febrero de 1997 del Journal of the American Chemical Society, Sharpless publicó los resultados de un estudio (un análisis de Hammett) que, según él, apoyaba una ciclación [2+2] sobre una [3+2]. [21] Sin embargo, en la edición de octubre del mismo año, Sharpless también publicó los resultados de otro estudio realizado en colaboración con Ken Houk y Singleton que proporcionó evidencia concluyente para el mecanismo [3+2]. [10] Así, Sharpless se vio obligado a conceder el debate que duró una década.
Estructura del catalizador
Benzoato de alilo unido dentro de la bolsa de unión en forma de U del catalizador de dihidroquinidina activo , el tetróxido de osmio interactúa con la cara Re .
La evidencia cristalográfica ha demostrado que el catalizador activo posee una especie de osmio pentacoordinada mantenida en una bolsa de unión en forma de U. El ligando nitrogenado mantiene OsO 4 en un entorno quiral haciendo que el acceso de un lado de la olefina esté estéricamente impedido mientras que el otro no. [20]
Sistemas catalíticos
Se han desarrollado numerosos sistemas catalíticos y modificaciones para el SAD. A continuación se ofrece una breve descripción de los diversos componentes del sistema catalítico:
Oxidante Catalítico: Siempre es OsO 4 , sin embargo ciertos aditivos pueden coordinarse con el osmio (VIII) y modificar sus propiedades electrónicas. OsO 4 a menudo se genera in situ a partir de K 2 OsO 2 (OH) 4 (una especie de Os (VI)) debido a problemas de seguridad.
Auxiliar quiral: suele ser algún tipo de alcaloide de quina.
Oxidante estequiométrico:
Los peróxidos estuvieron entre los primeros oxidantes estequiométricos que se utilizaron en este ciclo catalítico; ver la hidroxilación de Milas . Los inconvenientes de los peróxidos incluyen problemas de quimioselectividad. [13]
N-óxidos de trialquilamonio, como NMO, como en la reacción de Upjohn , y N-óxido de trimetilamina. [13]
El ferricianuro de potasio (K 3 Fe (CN) 6 ) es el oxidante estequiométrico más comúnmente utilizado para la reacción y es el oxidante que viene en las preparaciones de mezclas AD disponibles comercialmente.
Aditivo:
Ácido cítrico: el tetróxido de osmio es un oxidante electrófilo y, como tal, reacciona lentamente con olefinas deficientes en electrones. Se ha descubierto que la velocidad de oxidación de olefinas deficientes en electrones puede acelerarse manteniendo el pH de la reacción ligeramente ácido. [13] Por otro lado, un pH alto puede aumentar la velocidad de oxidación de las olefinas internas, y también aumentar el exceso enantiomérico (ee) para la oxidación de las olefinas terminales. [13]
Regioselectividad
En general, la dihidroxilación asimétrica de Sharpless favorece la oxidación del alqueno más rico en electrones (esquema 1). [22]
Esquema SAD 1
En este ejemplo, SAD proporciona el diol del alqueno más cercano al grupo para-metoxibenzoilo (aceptor de electrones), aunque con bajo rendimiento. Probablemente esto se deba a la capacidad del anillo de arilo para interactuar favorablemente con el sitio activo del catalizador mediante apilamiento π. De esta manera, el sustituyente arilo puede actuar como grupo director. [23]
Esquema SAD 2
Estereoselectividad
La diastereoselectividad de SAD se establece principalmente por la elección del ligando (es decir, AD-mix-α frente a AD-mix-β); sin embargo, factores como la quiralidad preexistente en el sustrato o los grupos funcionales vecinos también pueden desempeñar un papel. En el ejemplo que se muestra a continuación, el sustituyente para-metoxibenzoilo sirve principalmente como fuente de masa estérica para permitir que el catalizador diferencie las dos caras del alqueno. [23]
Esquema SAD 3
A menudo es difícil obtener una alta diastereoselectividad en alquenos disustituidos en cis cuando ambos extremos de la olefina tienen ambientes estéricos similares.
Otras lecturas
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