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1 corona danesa

La proteína 1 relacionada con Dickkopf es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DKK1 . [5]

Función

Este gen codifica una proteína que es miembro de la familia dickkopf . Es una proteína secretada con dos regiones ricas en cisteína y está involucrada en el desarrollo embrionario a través de su inhibición de la vía de señalización Wnt . El inhibidor 1 de la vía de señalización WNT de Dickkopf (Dkk1) es un gen codificador de proteínas que actúa desde el endodermo visceral anterior . [6] [7] La ​​proteína dickkopf codificada por DKK1 es un antagonista de la vía de señalización Wnt/β-catenina que actúa aislando el correceptor LRP6 para que no pueda ayudar a activar la vía de señalización WNT. [8] Esta inhibición juega un papel clave en el desarrollo del corazón, la cabeza y las extremidades anteriores durante la morfogénesis anterior del embrión. [5] [9]

Interacciones

Se ha demostrado que DKK1 interactúa con LRP6 [10] y es un ligando de alta afinidad de las proteínas Kremen . [11]

Importancia clínica

Los niveles elevados de DKK1 en la médula ósea, el plasma y la sangre periférica están asociados con la presencia de lesiones óseas osteolíticas en pacientes con mieloma múltiple . [5] Debido al papel de DKK1 en la pérdida ósea inducida por inflamación, DKK1 está bajo investigación como objetivo para estrategias terapéuticas en medicina y odontología. [12] [13] [14]

Estudios en animales

Los científicos han creado un modelo de knockout de DKK1 en ratones que reveló los efectos de este gen. Todos los ratones que eran homocigotos para el knockout de DKK1 murieron al nacer debido a defectos en el cráneo y las estructuras formadas por la cresta neural, como el desarrollo fallido de los ojos, las placodas olfatorias, la masa frontonasal y los procesos mandibulares, así como el desarrollo incompleto del prosencéfalo y el mesencéfalo y la fusión de los dedos de la extremidad anterior. [7] Esta evidencia apoya la idea de que la inhibición de la vía de señalización de Wnt por DKK1 es crucial para el desarrollo craneal adecuado.

Estudios in vitro

El DKK1 es uno de los genes más regulados positivamente en la calvicie potenciada por andrógenos, con el ARN mensajero del DKK-1 regulado positivamente unas horas después del tratamiento con DHT de los folículos pilosos en la papila dérmica in vitro . El anticuerpo neutralizante contra el DKK-1 revirtió los efectos del DHT en los queratinocitos de la vaina radicular externa. [15] La expresión del DKK-1 se atenúa con L-treonato in vitro , siendo este último un metabolito del ascorbato . [16]

DKK1 y Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se produce debido a la sobreproducción de beta amiloide que se agrupará para formar placas amiloides entre las neuronas del cerebro y alterará la función celular. Además, hay una acumulación de ovillos neurofibrilares de tau hiperfosforilada dentro de la neurona. [17] La ​​vía de señalización Wnt es crucial para los procesos de desarrollo cerebral, que incluyen la proliferación y diferenciación neuronal, así como la migración de neuroblastos y la guía de axones. [18] Se ha demostrado una regulación negativa de esta señalización en personas con Alzheimer como resultado de altos niveles de DKK1. [18] Debido a la hiperfosforilación inducida por DKK1, tau no puede interactuar con los microtúbulos neuronales, lo que compromete el transporte axonal y da como resultado la pérdida sináptica y la apoptosis neuronal. [17] Debido a sus efectos antagónicos en la vía de señalización Wnt, se cree que DKK1 es un marcador común de muerte neuronal en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000107984 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024868 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc "Gen Entrez: DKK1 dickkopf homólogo 1 (Xenopus laevis)".
  6. ^ Schneider VA, Mercola M (1999). "Inductores de cabeza y corazón espacialmente distintos dentro de la región organizadora de Xenopus". Current Biology . 9 (15): 800–9. Bibcode :1999CBio....9..800S. doi : 10.1016/s0960-9822(99)80363-7 . PMID  10469564. S2CID  16744197.
  7. ^ ab Mukhopadhyay M, Shtrom S, Rodriguez-Esteban C, Chen L, Tsukui T, Gomer L, et al. (septiembre de 2001). "Dickkopf1 es necesario para la inducción de la cabeza embrionaria y la morfogénesis de las extremidades en el ratón". Developmental Cell . 1 (3): 423–34. doi : 10.1016/s1534-5807(01)00041-7 . PMID  11702953.
  8. ^ Lewis SL, Khoo PL, De Young RA, Steiner K, Wilcock C, Mukhopadhyay M, et al. (mayo de 2008). "Dkk1 y Wnt3 interactúan para controlar la morfogénesis de la cabeza en el ratón". Desarrollo . 135 (10): 1791–801. doi : 10.1242/dev.018853 . PMID  18403408.
  9. ^ Schneider VA, Mercola M (febrero de 2001). "El antagonismo de Wnt inicia la cardiogénesis en Xenopus laevis". Genes & Development . 15 (3): 304–15. doi :10.1101/gad.855601. PMC 312618 . PMID  11159911. 
  10. ^ Semënov MV, Tamai K, Brott BK, Kühl M, Sokol S, He X (junio de 2001). "El inductor principal Dickkopf-1 es un ligando para el correceptor de Wnt LRP6". Current Biology . 11 (12): 951–61. Bibcode :2001CBio...11..951S. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00290-1 . PMID  11448771. S2CID  15702819.
  11. ^ Nakamura T, Nakamura T, Matsumoto K (abril de 2008). "Las funciones y la posible importancia de Kremen como el guardián de la señalización de Wnt en el desarrollo y la patología". Revista de Medicina Celular y Molecular . 12 (2): 391–408. doi :10.1111/j.1582-4934.2007.00201.x. PMC 3822531 . PMID  18088386. 
  12. ^ Samiei M, Janjić K, Cvikl B, Moritz A, Agis H (30 de enero de 2019). "El papel de la esclerostina y dickkopf-1 en los tejidos orales: una revisión desde la perspectiva de las disciplinas odontológicas". F1000Research . 8 : 128. doi : 10.12688/f1000research.17801.1 . PMC 6468704 . PMID  31031968. 
  13. ^ Ke HZ, Richards WG, Li X, Ominsky MS (octubre de 2012). "Esclerostina y Dickkopf-1 como dianas terapéuticas en enfermedades óseas". Endocrine Reviews . 33 (5): 747–83. doi : 10.1210/er.2011-1060 . PMID  22723594.
  14. ^ McCarthy HS, Marshall MJ (febrero de 2010). "Dickkopf-1 como posible diana terapéutica en la enfermedad ósea de Paget". Opinión de expertos sobre dianas terapéuticas . 14 (2): 221–30. doi :10.1517/14728220903525720. PMID  20055719. S2CID  23456886.
  15. ^ Kwack MH, Sung YK, Chung EJ, Im SU, Ahn JS, Kim MK, et al. (febrero de 2008). "Dickkopf 1 inducible por dihidrotestosterona de las células de la papila dérmica calva provoca apoptosis en los queratinocitos foliculares". The Journal of Investigative Dermatology . 128 (2): 262–9. doi : 10.1038/sj.jid.5700999 . PMID  17657240.
  16. ^ Kwack MH, Ahn JS, Kim MK, Kim JC, Sung YK (octubre de 2010). "Efecto prevenible del L-treonato, un metabolito del ascorbato, en la calvicie inducida por andrógenos a través de la represión de la expresión de Dickkopf-1 inducida por dihidrotestosterona en las células de la papila dérmica del cabello humano". BMB Reports . 43 (10): 688–92. doi : 10.5483/BMBRep.2010.43.10.688 . PMID  21034532.
  17. ^ ab Boonen RA, van Tijn P, Zivkovic D (abril de 2009). "Señalización de Wnt en la enfermedad de Alzheimer: hacia arriba o hacia abajo, esa es la cuestión". Ageing Research Reviews . 8 (2): 71–82. doi :10.1016/j.arr.2008.11.003. PMID  19101658. S2CID  24424543.
  18. ^ abc Huang Y, Liu L, Liu A (septiembre de 2018). "Dickkopf-1: conocimiento actual y enfermedades relacionadas". Ciencias de la vida . 209 : 249–254. doi :10.1016/j.lfs.2018.08.019. PMID  30102902. S2CID  51974340.

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