La supresión de la inhibición inducida por la despolarización es el ejemplo electrofisiológico clásico y original de la función endocannabinoide en el sistema nervioso central . Antes de la demostración de que la supresión de la inhibición inducida por la despolarización dependía de la función del receptor cannabinoide CB1 , no había forma de producir un efecto mediado por endocannabinoides in vitro .
La supresión de la inhibición inducida por la despolarización se produce clásicamente en un experimento de corte de cerebro (es decir, un corte de cerebro de 300 a 400 μm, con axones y sinapsis intactos) donde se "despolariza" una sola neurona (el potencial normal de −70 mV a través de la membrana neuronal). se reduce, generalmente de −30 a 0 mV) durante un período de 1 a 10 segundos. Después de la despolarización, se reduce la neurotransmisión inhibidora mediada por GABA . Se ha demostrado que esto es causado por la liberación de cannabinoides endógenos de la neurona despolarizada que se difunde a las neuronas cercanas y se une y activa los receptores CB1 , que actúan presinápticamente para reducir la liberación de neurotransmisores.
La supresión de la inhibición inducida por la despolarización fue descubierta en 1992 por Vincent et al., (1992) trabajando en células de Purkinje del cerebelo y luego confirmada en el hipocampo por Pitler y Alger, 1992.
Estos grupos estaban estudiando las respuestas de las grandes neuronas de proyección piramidal al GABA , el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. El GABA suele ser liberado por pequeñas interneuronas en muchas regiones del cerebro, donde su trabajo es inhibir la actividad de las neuronas primarias, como las neuronas piramidales CA1 del hipocampo o las células de Purkinje del cerebelo. La activación de los receptores GABA en estas células, ya sean ionotrópicos o metabotrópicos , generalmente resulta en la entrada de iones cloruro en esa célula diana. Esta acumulación de carga negativa de los iones cloruro da como resultado la hiperpolarización de la célula objetivo, lo que hace que sea menos probable que active un potencial de acción . En consecuencia, cualquier corriente iónica que hiperpolariza una célula se denomina corriente inhibidora.
En sus experimentos con neuronas de proyección en el hipocampo y el cerebelo, ambos grupos notaron que una serie de potenciales de acción en estas células daba como resultado una reducción temporal de las corrientes inhibidoras causadas por las interneuronas GABAérgicas. Dado que esta reducción de las corrientes inhibidoras podía invocarse simplemente mediante la despolarización de la célula diana, este fenómeno se denominó supresión de la inhibición inducida por despolarización. Aunque inicialmente se descubrió en las neuronas CA1 del hipocampo y en las células de Purkinje del cerebelo, la supresión de la inhibición inducida por la despolarización es un fenómeno bastante ubicuo y se ha demostrado en otras áreas del cerebro como los ganglios basales , la corteza , la amígdala y el hipotálamo (Katona et al. 2001, Jo et al. 2005, Bodor et al. 2005, Matyas et al. 2006)
Se pensaba que la supresión de la inhibición inducida por la despolarización se debía a una reducción en la liberación de neurotransmisores presinápticos por 2 razones:
Estas observaciones sugirieron que no se produjeron cambios en la célula postsináptica para cambiar su capacidad de respuesta al GABA durante la supresión de la inhibición inducida por la despolarización. De alguna manera, la supresión de la inhibición inducida por la despolarización parecía estar mediada por un mensajero sináptico retrógrado cuya síntesis o liberación era estimulada por la despolarización de la célula diana. Este mensajero luego se difundió "hacia atrás" hasta la célula presináptica, donde provocó una reducción en la liberación de neurotransmisores.
Los mensajeros químicos supuestamente responsables de mediar la supresión de la inhibición inducida por la despolarización fueron descubiertos por tres grupos separados en 2001. Wilson y Nicoll (2001) publicaron su trabajo en la prestigiosa revista Nature, mientras que los otros dos grupos, Kreitzer y Regehr ( 2001) y Ohno-Shosaku et al. (2001), publicado en el mismo número de otra revista de renombre, Neuron.
Los tres demostraron una fuerte participación del receptor cannabinoide CB1 en la supresión de la inhibición inducida por la despolarización, lo que sugiere que los endocannabinoides eran los mediadores cerebrales de la supresión de la inhibición inducida por la despolarización. Demostraron que los agonistas de los receptores de cannabinoides, fármacos que imitan las acciones de los endocannabinoides o el THC, podrían provocar la misma reducción en las corrientes inhibidoras causadas por la supresión de la inhibición inducida por la despolarización. También demostraron que la supresión de la inhibición inducida por la despolarización podría prevenirse con antagonistas de los receptores de cannabinoides , fármacos que bloquean las acciones de los compuestos cannabinoides.
Otras líneas de evidencia respaldan el papel del receptor CB1 en la supresión de la inhibición inducida por la despolarización. Este receptor está distribuido muy ampliamente por todo el cerebro, cubriendo todas las áreas donde se ha observado la supresión de la inhibición inducida por la despolarización (Herkenham et al. 1990). El receptor CB1 también parece expresarse principalmente en terminales presinápticos GABAérgicos, lo que lo convierte en un excelente candidato para mediar en la supresión de la inhibición inducida por la despolarización (Matyas et al. 2006, Katona et al. 1999). En 2005, otros grupos comenzaron a demostrar la implicación del receptor CB1 en DSI en otras regiones del cerebro (Jo et al. 2005, Bodor et al. 2005). Por último, la investigación sobre la supresión de la inhibición inducida por la despolarización finalmente se aplicó a ratones a los que se les había "eliminado" genéticamente el receptor CB1. Hasta el momento, no se sabe que estos ratones knock-out exhiban DSI en ninguna región del cerebro, lo que sugiere que el receptor CB1 es el mediador crucial para DSI (Kreitzer & Regehr 2001a, Ohno-Shosaku et al. 2002).
El descubrimiento de que la supresión de la inhibición inducida por la despolarización está mediada por endocannabinoides finalmente explicó por qué tanto el receptor CB1 como los endocannabinoides están tan ampliamente distribuidos en el cerebro. La supresión de la inhibición inducida por la despolarización es una forma muy común de plasticidad a corto plazo y, por lo tanto, debe estar mediada por un neurotransmisor común. El uso de endocannabinoides como la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol en este método de señalización es bastante lógico, ya que ambas moléculas pueden sintetizarse con relativa facilidad a partir de lípidos de la membrana plasmática, un constituyente fundamental de todas las células. Por lo tanto, la supresión de la inhibición inducida por la despolarización es el proceso cortical primario mediado por los endocannabinoides y puede contribuir a muchas formas de plasticidad cortical y fortalecimiento sináptico, como en la potenciación a largo plazo (Carlson et al. 2002).
Mientras trabajaba con el cerebelo, el grupo de Kreitzer también descubrió que la despolarización de las células de Purkinje también podría causar una reducción temporal en la entrada excitatoria a estas células tanto de las fibras trepadoras como de las fibras paralelas (Kreitzer et al. 2001b). Este fenómeno se denominó supresión de la excitación inducida por despolarización (DSE) y se diferencia de la DSI sólo por el tipo de neurotransmisor cuya liberación se reduce. En el caso de DSI, el resultado es una reducción en la liberación inhibidora de GABA, mientras que en DSE el efecto es una reducción en la liberación excitadora de glutamato . También se descubrió que el DSE ocurre en otras regiones del cerebro; sin embargo, la evidencia de la participación del receptor endocannabinoide CB1 en este proceso no es tan sólida como lo es para el DSI. Tanto DSI como DSE se han estudiado en ratones knockout para CB1 . Algunos grupos muestran que tanto DSI como DSE faltan en estos ratones, mientras que otros han demostrado que DSE, pero no DSI, aún puede evocarse en los knockouts (Ohno-Shosaku et al. 2002, Hajos et al. 2001).
Los endocannabinoides también pueden mediar la DSE, pero actuando en un receptor cannabinoide aún desconocido. Algunos trabajos han demostrado que la anandamida puede unirse al receptor vanilloide VR1 , el receptor responsable de mediar los efectos de la capsaicina . Este receptor está presente en el cerebro y las acciones de la anandamida en este receptor pueden contribuir potencialmente al EED (Cristino et al. 2006, Hajos et al. 2002). Sin embargo, la DSE es actualmente un fenómeno en gran medida inexplorado y se necesita más investigación para sacar conclusiones firmes.