El virus del sarcoma de Rous ( VSR ) ( / r aʊ s / ) es un retrovirus y es el primer oncovirus que se ha descrito. Provoca sarcoma en pollos.
Como todos los retrovirus, transcribe de forma inversa su genoma de ARN en ADNc antes de integrarlo en el ADN del huésped.
El VRS fue descubierto en 1911 por Peyton Rous , que trabajaba en la Universidad Rockefeller de la ciudad de Nueva York, al inyectar un extracto libre de células de un tumor de pollo en pollos sanos de Plymouth Rock. Se descubrió que el extracto inducía la oncogénesis . Se descubrió que el tumor estaba compuesto de tejido conectivo (un sarcoma ). [1] [2] De este modo, el VRS se hizo conocido como el primer retrovirus oncogénico que podía utilizarse para estudiar el desarrollo del cáncer a nivel molecular. [3]
En 1958, Harry Rubin y Howard Temin desarrollaron un ensayo en el que fibroblastos de embriones de pollo podían ser alterados morfológicamente por la infección con VRS. Dos años después, Temin concluyó que la morfología transformada de las células estaba controlada por una propiedad genética del VRS. En ese momento era desconocida, pero más tarde se identificó al gen src como responsable de la transformación morfológica en células sanas. Durante la década de 1960, surgieron dos hallazgos: los virus aislados con capacidad de replicación estaban relacionados con el VRS, pero no eran transformantes, y una cepa aislada de VRS con capacidad de replicación defectuosa era transformante. Estos dos hallazgos dieron lugar a la noción de que la replicación viral y la transformación maligna son procesos separados en el VRS. [4]
Por la importancia de su descubrimiento, Rous recibió en 1966 el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. [5] Posteriormente se descubrieron otros virus humanos oncogénicos, como el virus de Epstein-Barr . Además, los oncogenes se encontraron inicialmente en retrovirus y luego en células. [3]
El VSR es un virus con envoltura de clase VI con un genoma de ARN de sentido positivo que tiene un ADN intermedio.
Las cepas de RSV que se replican libremente, como Prague-C, tienen cuatro genes: [6]
Sin embargo, no todas las cepas del VRS tienen los cuatro genes que le permiten replicarse por sí sola y provocar la transformación. No está del todo claro si la cepa original de Rous era capaz de replicarse por sí sola o si algunos de sus descendientes adquirieron esta capacidad más tarde. [7] Muy pocos retrovirus oncogénicos agudos o transformantes son capaces de replicarse sin un virus auxiliar, lo que hace que las cepas no defectuosas del VRS sean bastante únicas. [8]
El genoma del VRS tiene repeticiones terminales que permiten su integración en el genoma del huésped y también la sobreexpresión de los genes del VRS.
El gen src es oncogénico , ya que desencadena un crecimiento descontrolado en células huésped anormales. Fue el primer oncogén retroviral que se descubrió. [9] Es un gen adquirido, que se encuentra presente en todo el reino animal con altos niveles de conservación entre especies.
El gen src del pollo fue absorbido por el RSV y se incorporó a su genoma . [10]
Se cree que el gen v-Src confiere al virus la ventaja de poder estimular la mitosis descontrolada de las células huésped, proporcionando células abundantes para una nueva infección . [11] El gen src no es esencial para la reproducción del VRS, pero aumenta en gran medida la virulencia cuando está presente. [9]
Src es una tirosina quinasa que interviene en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular. Tiene un dominio SH2 y SH3, que son responsables de su activación y desactivación. [4]
El genoma de ARN del VRS contiene un UTR 3' extremadamente largo que varía entre 5 y 7 kb de longitud, lo que normalmente lo dirigiría hacia la descomposición mediada por sinsentido (NMD) dentro de la célula huésped eucariota . Se ha identificado un elemento de estructura secundaria conservado dentro del UTR 3' y se lo conoce como Elemento de estabilidad del virus del sarcoma de Rous (RSE). [12] Se ha demostrado que este elemento evita la degradación del ARN viral no empalmado . [12]
El elemento RSE se identificó por primera vez en el genoma del virus del sarcoma de Rous, pero parece estar ampliamente conservado en toda la familia de retrovirus aviares. El elemento RSE tiene una longitud de ~300 pb y se encuentra aguas abajo del codón de terminación de la traducción natural gag . La estructura secundaria del elemento RSE se ha determinado mediante digestión con ARNasa y análisis químico SHAPE . [13]
Otros elementos que se han identificado en el VSR incluyen un sitio de unión del cebador . [14]
Las proteínas gag son necesarias para el ensamblaje del virión y la infección del virus maduro de la célula huésped. La proteína gag (Pr76) del VRS contiene 701 aminoácidos . La proteasa codificada por el virus la escinde, liberando los productos que se encuentran en el virión infeccioso. Estos productos escindidos incluyen la matriz (MA), la cápside (CA) y la nucleocápside (NC), que pueden ingresar a otras vías para infectar nuevas células. [15] [16]
El virus de la rubéola tiene una envoltura que contiene una glicoproteína : env. La env está formada por gp85 y gp37, que son glicoproteínas que se ensamblan en oligómeros. La función de env es unir el virus de la rubéola al receptor de la célula huésped e inducir la fusión con la célula diana de una manera independiente del pH. La envoltura se adquiere durante la exocitosis . El virus brota o empuja la membrana plasmática, lo que le permite salir de la célula con una nueva membrana externa de la célula huésped. [15] [17]
Existen dos formas en las que los virus pueden ingresar a la célula huésped: endocitosis del receptor celular o fusión. La fusión ocurre cuando el virus se fusiona con la membrana de la célula diana y libera su genoma en la célula. El VRS ingresa a la célula huésped a través de la fusión de la membrana de la célula huésped. [18]
Para que se produzca la transcripción del genoma del VRS, se necesita un cebador. El ARN 4S es el cebador para el VRS y el ARN 70S sirve como plantilla para la síntesis de ADN. La transcriptasa inversa, una ADN polimerasa dependiente del ARN , transcribe el ARN viral en el complemento de ADN de longitud completa. [19]
Las cepas competentes para la replicación del virus del sarcoma de Rous (RSV) son excepcionales porque contienen un conjunto completo de genes replicativos además de las secuencias de oncogenes transducidas. En este sentido, difieren notablemente de todos los demás retrovirus de transformación aguda, en los que se ha perdido gran parte de los genes replicativos durante la transducción de protooncogenes celulares. Sin embargo, dado que tanto la cepa Bryan de RSV (Lerner y Hanafusa, 1984) como la RSV29 (Dutta et al., 1985), la cepa aislada más cercana al virus del tumor de Rous original, carecen del gen env, es probable que el virus ancestral también fuera defectuoso en su replicación.– Véase Vogt PK (2019) para un análisis de si PR2257 constituye una captación de novo .