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Superpotenciador

En genética , un superpotenciador es una región del genoma de los mamíferos que comprende múltiples potenciadores que están unidos colectivamente por una serie de proteínas de factores de transcripción para impulsar la transcripción de genes involucrados en la identidad celular . [1] [2] [3] Debido a que los superpotenciadores se identifican con frecuencia cerca de genes importantes para controlar y definir la identidad celular, pueden usarse para identificar rápidamente los nodos clave que regulan la identidad celular. [3] [4]

Los potenciadores tienen varias características cuantificables que tienen un rango de valores, y estas características son generalmente elevadas en los superpotenciadores. Los superpotenciadores están unidos por niveles más altos de proteínas reguladoras de la transcripción y están asociados con genes que se expresan más. [1] [5] [6] [7] La ​​expresión de genes asociados con superpotenciadores es particularmente sensible a perturbaciones, lo que puede facilitar las transiciones del estado celular o explicar la sensibilidad de los genes asociados con superpotenciadores a pequeñas moléculas que apuntan a la transcripción. [1] [5] [6] [8] [9]

Historia

La regulación de la transcripción por potenciadores se ha estudiado desde la década de 1980. [10] [11] [12] [13] [14] Poco después se observaron reguladores de transcripción grandes o de múltiples componentes con una variedad de propiedades mecanicistas, incluidas regiones de control de locus , elementos reguladores abiertos agrupados y plataformas de inicio de la transcripción. [15] [16] [17] [18] Investigaciones más recientes han sugerido que estas diferentes categorías de elementos reguladores pueden representar subtipos de superpotenciadores. [3] [19]

En 2013, dos laboratorios identificaron grandes potenciadores cerca de varios genes especialmente importantes para establecer identidades celulares. Mientras que Richard A. Young y sus colegas identificaron superpotenciadores, Francis Collins y sus colegas identificaron potenciadores de estiramiento. [1] [2] Tanto los superpotenciadores como los potenciadores de estiramiento son grupos de potenciadores que controlan genes específicos de las células y pueden ser en gran medida sinónimos. [2] [20]

Tal como se define actualmente, el término "superpotenciador" fue introducido por el laboratorio de Young para describir las regiones identificadas en las células madre embrionarias (CME) de ratón. [1] Se descubrió que estas regiones potenciadoras particularmente grandes y potentes controlaban los genes que establecen la identidad de las células madre embrionarias, incluidos Oct-4 , Sox2 , Nanog , Klf4 y Esrrb . La perturbación de los superpotenciadores asociados con estos genes mostró una variedad de efectos en la expresión de sus genes objetivo. [20] Desde entonces, se han identificado superpotenciadores cerca de los reguladores de la identidad celular en una variedad de tejidos de ratón y humanos. [2] [3] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [ 28 ] [29] [ 30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37]

Función

Los potenciadores que comprenden superpotenciadores comparten las funciones de los potenciadores, incluyendo la unión a proteínas de factores de transcripción, la unión a genes diana y la activación de la transcripción. [1] [3] [19] [20] Tres rasgos notables de los potenciadores que comprenden superpotenciadores son su agrupamiento en proximidad genómica, su señal excepcional de proteínas reguladoras de la transcripción y su alta frecuencia de interacción física entre sí. Alterar el ADN de potenciadores que comprenden superpotenciadores mostró una gama de efectos sobre la expresión de genes de identidad celular, lo que sugiere una relación compleja entre los potenciadores constituyentes. [20] Los superpotenciadores separados por decenas de megabases se agrupan en tres dimensiones dentro del núcleo de células madre embrionarias de ratón. [38] [39]

Se observan altos niveles de muchos factores de transcripción y cofactores en los superpotenciadores (p. ej., CDK7 , BRD4 y Mediator ). [1] [3] [5] [6] [8] [9] [19] Esta alta concentración de proteínas reguladoras de la transcripción sugiere por qué sus genes objetivo tienden a expresarse más que otras clases de genes. Sin embargo, los genes de mantenimiento tienden a expresarse más que los genes asociados a los superpotenciadores. [1]

Los superpotenciadores pueden haber evolucionado en genes de identidad celular clave para hacer que la transcripción de estos genes responda a una serie de señales externas. [20] Los potenciadores que componen un superpotenciador pueden responder cada uno a diferentes señales, lo que permite que la transcripción de un solo gen sea regulada por múltiples vías de señalización. [20] Las vías que se ha visto que regulan sus genes diana utilizando superpotenciadores incluyen Wnt , TGFb , LIF , BDNF y NOTCH . [20] [40] [41] [42] [43] Los potenciadores constituyentes de los superpotenciadores interactúan físicamente entre sí y con sus genes diana en un amplio rango secuencial. [7] [22] [44] También se han definido superpotenciadores que controlan la expresión de los principales receptores de la superficie celular con un papel crucial en la función de un linaje celular determinado. Este es particularmente el caso de los linfocitos B, cuya supervivencia, activación y diferenciación dependen de la expresión de inmunoglobulinas (Ig) en forma de membrana. El superpotenciador del locus de la cadena pesada de Ig es una región cisreguladora muy grande (25 kb), que incluye múltiples potenciadores y controla varias modificaciones importantes del locus (en particular, hipermutación somática , recombinación de cambio de clase y recombinación suicida del locus).

Relevancia para la enfermedad

Se han observado mutaciones en superpotenciadores en varias enfermedades, incluidos cánceres, diabetes tipo 1, enfermedad de Alzheimer, lupus, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, esclerodermia sistémica, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, vitíligo y fibrilación auricular. [2] [3] [6] [25] [32] [35 ] [45 ] [ 46 ] [47] [48] [49] También se ha observado un enriquecimiento similar en la variación de secuencia asociada a la enfermedad para los potenciadores del estiramiento. [2]

Los superpotenciadores pueden desempeñar papeles importantes en la regulación incorrecta de la expresión génica en el cáncer. Durante el desarrollo del tumor, las células tumorales adquieren superpotenciadores en oncogenes clave, que impulsan niveles más altos de transcripción de estos genes que en las células sanas. [3] [5] [44] [45 ] [50] [51] [52] [53] [54 ] [55 ] [56] [ 57 ] [58] [59] La función alterada de los superpotenciadores también es inducida por mutaciones de los reguladores de la cromatina. [60] Por lo tanto, los superpotenciadores adquiridos pueden ser biomarcadores que podrían ser útiles para el diagnóstico y la intervención terapéutica. [20]

Las proteínas enriquecidas con superpotenciadores incluyen los objetivos de pequeñas moléculas que se dirigen a las proteínas reguladoras de la transcripción y que se han utilizado contra los cánceres. [5] [6] [25] [61] Por ejemplo, los superpotenciadores dependen de cantidades excepcionales de CDK7 y, en el cáncer, varios artículos informan de la pérdida de expresión de sus genes objetivo cuando las células se tratan con el inhibidor de CDK7 THZ1. [5] [8] [9] [62] De forma similar, los superpotenciadores están enriquecidos en el objetivo de la pequeña molécula JQ1, BRD4, por lo que el tratamiento con JQ1 provoca pérdidas excepcionales en la expresión de los genes asociados a los superpotenciadores. [6]

Identificación

Los superpotenciadores se han identificado más comúnmente al localizar regiones genómicas que están altamente enriquecidas en la señal de ChIP-Seq . Se han utilizado experimentos de ChIP-Seq dirigidos a factores de transcripción maestros y cofactores como Mediator o BRD4, pero el más utilizado son los nucleosomas marcados con H3K27ac . [1] [3] [6] [63] [64] [65] El programa "ROSE" (Rank Ordering of Super-Enhancers) se utiliza comúnmente para identificar superpotenciadores a partir de datos de ChIP-Seq. Este programa une regiones potenciadoras previamente identificadas y clasifica estos potenciadores unidos por su señal de ChIP-Seq. [1] La distancia de unión seleccionada para combinar múltiples potenciadores individuales en dominios más grandes puede variar. Debido a que algunos marcadores de actividad potenciadora también están enriquecidos en promotores , las regiones dentro de los promotores de genes pueden ignorarse. ROSE separa los superpotenciadores de los potenciadores típicos por su enriquecimiento excepcional en una marca de actividad potenciadora. Homer es otra herramienta que puede identificar a los superpotenciadores. [66]

Referencias

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