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Receptor de taquinina 1

El receptor de taquiquinina 1 ( TACR1 ), también conocido como receptor de neuroquinina 1 ( NK1R ) o receptor de sustancia P ( SPR ), es un receptor acoplado a proteína G que se encuentra en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico . El ligando endógeno de este receptor es la sustancia P , aunque tiene cierta afinidad por otras taquiquininas . La proteína es el producto del gen TACR1 . [5]

Estructura

Las taquiquininas son una familia de neuropéptidos que comparten la misma región hidrofóbica C-terminal con la secuencia de aminoácidos Phe -X- Gly - Leu - Met - NH2 , donde X representa un residuo hidrofóbico que es aromático o alifático de ramificación beta . La región N-terminal varía entre diferentes taquiquininas. [6] [7] [8] El término taquiquinina se origina en el inicio rápido de la acción causado por los péptidos en los músculos lisos . [8]

La sustancia P (SP) es el miembro más investigado y potente de la familia de las taquiquininas. Es un undecapéptido con la secuencia de aminoácidos Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH 2 . [6] La SP se une a los tres receptores de taquiquininas, pero se une con más fuerza al receptor NK 1. [7]

El receptor de taquiquinina NK 1 consta de 407 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 58.000. [6] [9] El receptor NK 1 , así como los otros receptores de taquiquinina, está formado por siete dominios transmembrana (TM) hidrófobos con tres bucles extracelulares y tres intracelulares , un extremo amino y un extremo carboxiterminal citoplasmático . Los bucles tienen sitios funcionales, incluidas dos cisteínas para un puente disulfuro , Asp - Arg - Tyr , responsable de la asociación con arrestina , y Lys / Arg - Lys / Arg -XX- Lys / Arg , que interactúa con las proteínas G. [10] [9] El sitio de unión para la sustancia P y otros agonistas y antagonistas se encuentra entre el segundo y el tercer dominio transmembrana . El receptor NK-1 se encuentra en el cromosoma humano 2 y se encuentra en la superficie de la célula como un receptor citoplasmático. [11]

Función

La unión de la SP al receptor NK 1 se ha asociado con la transmisión de señales de estrés y dolor, la contracción de los músculos lisos y la inflamación. [12] Los antagonistas del receptor NK 1 también se han estudiado en migraña, emesis y trastornos psiquiátricos. De hecho, se ha demostrado que el aprepitant es eficaz en varios modelos fisiopatológicos de ansiedad y depresión. [13] Otras enfermedades en las que está involucrado el sistema del receptor NK 1 incluyen asma, artritis reumatoide y trastornos gastrointestinales. [14]

Distribución de tejidos

El receptor NK 1 se encuentra tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Está presente en neuronas, tronco encefálico, células endoteliales vasculares, músculos, tracto gastrointestinal, tracto genitourinario, tejido pulmonar, glándula tiroides y diferentes tipos de células inmunes. [10] [15] [8] [9]

Mecanismos de acción

La SP es sintetizada por las neuronas y transportada a las vesículas sinápticas ; la liberación de SP se logra a través de la acción despolarizante de mecanismos dependientes del calcio. [6] Cuando se estimulan los receptores NK 1 , pueden generar varios segundos mensajeros , que pueden desencadenar una amplia gama de mecanismos efectores que regulan la excitabilidad y la función celular.

Hay tres sistemas de segundos mensajeros bien definidos e independientes :

  1. Estimulación a través de la fosfolipasa C , que conduce al recambio de fosfatidil inositol y a la movilización de Ca de fuentes tanto intra como extracelulares.
  2. Movilización del ácido araquidónico a través de la fosfolipasa A2 .
  3. Acumulación de AMPc a través de la estimulación de la adenilato ciclasa. [16]

También se ha informado que la SP provoca la producción de interleucina-1 (IL-1) en los macrófagos, sensibiliza a los neutrófilos y mejora la liberación de dopamina en la región de la sustancia negra en el cerebro del gato. Se sabe que la SP provoca la liberación de neurotransmisores como acetilcolina , histamina y GABA en las neuronas espinales . También secreta catecolaminas y desempeña un papel en la regulación de la presión arterial y la hipertensión. Asimismo, se sabe que la SP se une a los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) , provocando la excitación con la entrada de iones de calcio, que libera aún más óxido nítrico. Los estudios en ranas han demostrado que la SP provoca la liberación de prostaglandina E 2 y prostaciclina por la vía del ácido araquidónico, lo que conduce a un aumento en la producción de corticosteroides. [8]

Importancia clínica

En la terapia combinada, los antagonistas del receptor NK 1 parecen ofrecer un mejor control de la emesis tardía y la emesis posoperatoria que la terapia farmacológica sin antagonistas del receptor NK 1. Los antagonistas del receptor NK 1 bloquean las respuestas a una gama más amplia de estímulos eméticos que los tratamientos con antagonistas 5-HT 3 establecidos . [14] Se ha informado que los antagonistas del receptor NK 1 de acción central , como CP-99994, inhiben la emesis inducida por apomorfina y loperimidina, que son dos compuestos que actúan a través de mecanismos centrales. [15]

Este receptor se considera un objetivo farmacológico atractivo , particularmente en lo que respecta a posibles analgésicos y antidepresivos . [17] [18] También es un tratamiento potencial para el alcoholismo y la adicción a los opioides . [19] Además, se ha identificado como un candidato en la etiología del trastorno bipolar . [20] Finalmente, los antagonistas de NK1R también pueden tener un papel como nuevos antieméticos [21] e hipnóticos . [22] [23]

El receptor 1 de neuroquinina (NK-1R) también desempeña un papel importante en la progresión del cáncer. El NK-1R se sobreexpresa en varios tipos de cáncer y se activa por la sustancia P (SP). [24] [25] Esta activación promueve la proliferación, migración e invasión de células tumorales al tiempo que inhibe la apoptosis. [25] [26] El sistema SP/NK-1R está involucrado en la angiogénesis, la inflamación crónica y el efecto Warburg, todos los cuales contribuyen al crecimiento tumoral. [24] [25] Los antagonistas del NK-1R, como el aprepitant, han demostrado ser prometedores como posibles tratamientos contra el cáncer al inhibir el crecimiento tumoral, inducir la apoptosis y bloquear la metástasis. [25] [27] La ​​sobreexpresión del NK-1R en tumores también puede servir como un biomarcador pronóstico. [25]

Ligandos

Actualmente se encuentran disponibles muchos ligandos selectivos para NK 1 , varios de los cuales se han utilizado clínicamente como antieméticos .

Agonistas

Antagonistas

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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