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Factor de células madre

El factor de células madre (también conocido como SCF , ligando KIT , KL o factor de acero ) es una citocina que se une al receptor c-KIT ( CD117 ). El SCF puede existir tanto como proteína transmembrana como proteína soluble . Esta citocina desempeña un papel importante en la hematopoyesis (formación de células sanguíneas), la espermatogénesis y la melanogénesis .

Producción

El gen que codifica el factor de células madre (SCF) se encuentra en el locus Sl en ratones y en el cromosoma 12q22-12q24 en humanos. [5] Las formas solubles y transmembrana de la proteína se forman por empalme alternativo de la misma transcripción de ARN, [6] [7]

Figura 1: El empalme alternativo de la misma transcripción de ARN produce formas solubles y transmembrana del factor de células madre (SCF).

La forma soluble de SCF contiene un sitio de escisión proteolítica en el exón 6. La escisión en este sitio permite que se libere la porción extracelular de la proteína. La forma transmembrana de SCF se forma mediante un empalme alternativo que excluye el exón 6 (Figura 1). Ambas formas de SCF se unen a c-KIT y son biológicamente activas.

El SCF soluble y transmembrana es producido por fibroblastos y células endoteliales . El SCF soluble tiene un peso molecular de 18,5 kDa y forma un dímero. Se detecta en el suero sanguíneo humano normal a 3,3 ng/mL. [8]

Papel en el desarrollo

El SCF desempeña un papel importante en la hematopoyesis durante el desarrollo embrionario. Los sitios donde se produce la hematopoyesis, como el hígado fetal y la médula ósea, todos expresan SCF. Los ratones que no expresan SCF mueren en el útero por anemia grave. Los ratones que no expresan el receptor para SCF (c-KIT) también mueren por anemia. [9] El SCF puede servir como señales de orientación que dirigen a las células madre hematopoyéticas (HSC) a su nicho de células madre (el microambiente en el que reside una célula madre), y desempeña un papel importante en el mantenimiento de las HSC. Los mutantes puntuales no letales en el receptor c-KIT pueden causar anemia, disminución de la fertilidad y disminución de la pigmentación. [10]

Durante el desarrollo, la presencia del SCF también juega un papel importante en la localización de los melanocitos , células que producen melanina y controlan la pigmentación. En la melanogénesis, los melanoblastos migran desde la cresta neural a sus ubicaciones apropiadas en la epidermis. Los melanoblastos expresan el receptor KIT, y se cree que el SCF guía a estas células a sus ubicaciones terminales. El SCF también regula la supervivencia y la proliferación de melanocitos completamente diferenciados en adultos. [11]

En la espermatogénesis , c-KIT se expresa en las células germinales primordiales, las espermatogonias y los ovocitos primordiales. [12] También se expresa en las células germinales primordiales de las hembras. El SCF se expresa a lo largo de las vías que utilizan las células germinales para llegar a su destino final en el cuerpo. También se expresa en los destinos finales de estas células. Al igual que en el caso de los melanoblastos, esto ayuda a guiar a las células a sus ubicaciones apropiadas en el cuerpo. [9]

Papel en la hematopoyesis

El SCF desempeña un papel en la regulación de las HSC en el nicho de células madre en la médula ósea. Se ha demostrado que el SCF aumenta la supervivencia de las HSC in vitro y contribuye a la autorrenovación y el mantenimiento de las HSC in vivo. Las HSC en todas las etapas de desarrollo expresan los mismos niveles del receptor para SCF ( c-KIT ). [13] Las células del estroma que rodean a las HSC son un componente del nicho de células madre y liberan una serie de ligandos, incluido el SCF.

Figura 2: Diagrama de una célula madre hematopoyética (CMH) dentro de su nicho. Se encuentra junto a células del estroma que secretan ligandos, como el factor de células madre (SCF).

En la médula ósea, las células madre hematopoyéticas y las células progenitoras hematopoyéticas se encuentran adyacentes a las células del estroma, como los fibroblastos y los osteoblastos (Figura 2). Estas células madre hematopoyéticas permanecen en el nicho al adherirse a las proteínas de la matriz extracelular y a las propias células del estroma. Se ha demostrado que el SCF aumenta la adhesión y, por lo tanto, puede desempeñar un papel importante para garantizar que las células madre hematopoyéticas permanezcan en el nicho. [9]

Un pequeño porcentaje de HSC abandonan regularmente la médula ósea para entrar en la circulación y luego regresan a su nicho en la médula ósea. [14] Se cree que los gradientes de concentración de SCF, junto con la quimiocina SDF-1 , permiten que las HSC encuentren su camino de regreso al nicho. [15]

En ratones adultos, la inyección del anticuerpo anti-KIT ACK2, que se une al receptor c-Kit y lo inactiva, conduce a graves problemas en la hematopoyesis. Provoca una disminución significativa en el número de HSC y otras células progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea. [16] Esto sugiere que el SCF y c-Kit juegan un papel importante en la función hematopoyética en la edad adulta. El SCF también aumenta la supervivencia de varias células progenitoras hematopoyéticas, como los progenitores de megacariocitos , in vitro. [17] Además, funciona con otras citocinas para apoyar el crecimiento de colonias de BFU-E, CFU-GM y CFU-GEMM4. También se ha demostrado que las células progenitoras hematopoyéticas migran hacia un gradiente de concentración más alto de SCF in vitro, lo que sugiere que el SCF está involucrado en la quimiotaxis de estas células.

Las células madre hematopoyéticas fetales son más sensibles al SCF que las células madre hematopoyéticas adultas. De hecho, las células madre hematopoyéticas fetales en cultivo celular son seis veces más sensibles al SCF que las células madre hematopoyéticas adultas en función de la concentración que permita la máxima supervivencia. [18]

Expresión en mastocitos

Los mastocitos son las únicas células hematopoyéticas diferenciadas terminalmente que expresan el receptor c-Kit. Los ratones con mutaciones de SCF o c-Kit presentan graves defectos en la producción de mastocitos, ya que presentan menos del 1 % de los niveles normales de mastocitos. Por el contrario, la inyección de SCF aumenta el número de mastocitos cerca del sitio de inyección en más de 100 veces. Además, el SCF promueve la adhesión, migración, proliferación y supervivencia de los mastocitos. [19] También promueve la liberación de histamina y triptasa, que participan en la respuesta alérgica.

Formas solubles y transmembrana

La presencia de SCF soluble y transmembrana es necesaria para la función hematopoyética normal. [6] [20] Los ratones que producen SCF soluble pero no SCF transmembrana sufren anemia, son estériles y carecen de pigmentación. Esto sugiere que el SCF transmembrana desempeña un papel especial in vivo que es independiente del del SCF soluble.

receptor c-KIT

Figura 3: Expresión de c-Kit en células hematopoyéticas

El SCF se une al receptor c-KIT (CD 117), una tirosina quinasa receptora . [21] El c-Kit se expresa en las células madre hematopoyéticas, los mastocitos, los melanocitos y las células germinales. También se expresa en las células progenitoras hematopoyéticas, incluidos los eritroblastos, los mieloblastos y los megacariocitos. Sin embargo, con la excepción de los mastocitos, la expresión disminuye a medida que estas células hematopoyéticas maduran y el c-KIT no está presente cuando estas células están completamente diferenciadas (Figura 3). La unión del SCF al c-KIT hace que el receptor se homodimerice y se autofosforile en los residuos de tirosina. La activación del c-Kit conduce a la activación de múltiples cascadas de señalización, incluidas las vías RAS/ERK, PI3-quinasa, Src quinasa y JAK/STAT. [21]

Relevancia clínica

El SCF puede utilizarse junto con otras citocinas para cultivar células madre hematopoyéticas y progenitores hematopoyéticos. La expansión de estas células ex vivo (fuera del cuerpo) permitiría avances en el trasplante de médula ósea , en el que las células madre hematopoyéticas se transfieren a un paciente para restablecer la formación de sangre. [13] Uno de los problemas de la inyección de SCF con fines terapéuticos es que el SCF activa los mastocitos. Se ha demostrado que la inyección de SCF causa síntomas similares a los de las alergias y la proliferación de mastocitos y melanocitos. [9]

La sobreexpresión de SCF transmembrana específica de los cardiomiocitos promueve la migración de células madre y mejora la función cardíaca y la supervivencia de los animales después de un infarto de miocardio. [22]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor de células madre interactúa con CD117 . [23] [24]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000049130 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000019966 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Geissler EN, Liao M, Brook JD, Martin FH, Zsebo KM, Housman DE, Galli SJ (marzo de 1991). "El factor de células madre (SCF), un nuevo factor de crecimiento hematopoyético y ligando para el receptor de tirosina quinasa c-kit, se encuentra en el cromosoma humano 12 entre 12q14.3 y 12qter". Somat. Cell Mol. Genet . 17 (2): 207–14. doi :10.1007/BF01232978. PMID  1707188. S2CID  37793786.
  6. ^ ab Flanagan JG, Chan DC, Leder P (marzo de 1991). "La forma transmembrana del factor de crecimiento del ligando kit está determinada por el empalme alternativo y falta en el mutante Sld". Cell . 64 (5): 1025–35. doi :10.1016/0092-8674(91)90326-t. PMID  1705866. S2CID  11266238.
  7. ^ Anderson DM, Williams DE, Tushinski R, Gimpel S, Eisenman J, Cannizzaro LA, Aronson M, Croce CM, Huebner K, Cosman D (agosto de 1991). "Empalme alternativo de ARNm que codifican el factor de crecimiento de mastocitos humanos y localización del gen en el cromosoma 12q22-q24". Cell Growth Differ . 2 (8): 373–8. PMID  1724381.
  8. ^ Langley KE, Bennett LG, Wypych J, Yancik SA, Liu XD, Westcott KR, Chang DG, Smith KA, Zsebo KM (febrero de 1993). "Factor de células madre soluble en suero humano". Sangre . 81 (3): 656–60. doi : 10.1182/sangre.V81.3.656.656 . PMID  7678995.
  9. ^ abcd Broudy VC (agosto de 1997). "Factor de células madre y hematopoyesis". Blood . 90 (4): 1345–64. doi : 10.1182/blood.V90.4.1345 . PMID  9269751.
  10. ^ Blouin R, Bernstein A (1993). "Las anemias hereditarias de mancha blanca y acero del ratón". En Freedman MH, Feig SA (eds.). Trastornos clínicos y modelos experimentales de insuficiencia eritropoyética . Boca Raton: CRC Press. ISBN 0-8493-6678-X.
  11. ^ Wehrle-Haller B (junio de 2003). "El papel del ligando Kit en el desarrollo de los melanocitos y la homeostasis epidérmica". Pigment Cell Res . 16 (3): 287–96. doi :10.1034/j.1600-0749.2003.00055.x. PMID  12753403.
  12. ^ Rossi P, Sette C, Dolci S, Geremia R (octubre de 2000). "El papel de c-kit en la espermatogénesis de los mamíferos" (PDF) . J. Endocrinol. Invest . 23 (9): 609–15. doi :10.1007/bf03343784. hdl : 2108/65858 . PMID  11079457. S2CID  43786244.
  13. ^ ab Kent D, Copley M, Benz C, Dykstra B, Bowie M, Eaves C (abril de 2008). "Regulación de células madre hematopoyéticas por la vía de señalización del factor de acero/KIT". Clin. Cancer Res . 14 (7): 1926–30. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-5134 . PMID  18381929.
  14. ^ Méndez-Ferrer S, Lucas D, Battista M, Frenette PS (marzo de 2008). "La liberación de células madre hematopoyéticas está regulada por oscilaciones circadianas". Nature . 452 (7186): 442–7. Bibcode :2008Natur.452..442M. doi :10.1038/nature06685. PMID  18256599. S2CID  4403554.
  15. ^ Nervi B, Link DC, DiPersio JF (octubre de 2006). "Citocinas y movilización de células madre hematopoyéticas". J. Cell. Biochem . 99 (3): 690–705. doi : 10.1002/jcb.21043 . PMID:  16888804. S2CID  : 40354996.
  16. ^ Ogawa M, Matsuzaki Y, Nishikawa S, Hayashi S, Kunisada T, Sudo T, Kina T, Nakauchi H, Nishikawa S (julio de 1991). "Expresión y función de c-kit en células progenitoras hematopoyéticas". J. Exp. Med . 174 (1): 63–71. doi :10.1084/jem.174.1.63. PMC 2118893. PMID  1711568 . 
  17. ^ Keller JR, Ortiz M, Ruscetti FW (septiembre de 1995). "El factor de acero (ligando c-kit) promueve la supervivencia de las células madre/progenitoras hematopoyéticas en ausencia de división celular". Blood . 86 (5): 1757–64. doi : 10.1182/blood.V86.5.1757.bloodjournal8651757 . PMID  7544641.
  18. ^ Bowie MB, Kent DG, Copley MR, Eaves CJ (junio de 2007). "La capacidad de respuesta del factor Steel regula el fenotipo de alta autorrenovación de las células madre hematopoyéticas fetales". Blood . 109 (11): 5043–8. doi : 10.1182/blood-2006-08-037770 . PMID  17327414.
  19. ^ Okayama Y, Kawakami T (2006). "Desarrollo, migración y supervivencia de los mastocitos". Immunol. Res . 34 (2): 97–115. doi :10.1385/IR:34:2:97. PMC 1490026. PMID  16760571 . 
  20. ^ Brannan CI, Lyman SD, Williams DE, Eisenman J, Anderson DM, Cosman D, Bedell MA, Jenkins NA, Copeland NG (junio de 1991). "La mutación Steel-Dickie codifica un ligando c-kit que carece de dominios transmembrana y citoplasmático". Proc. Natl. Sci. USA . 88 (11): 4671–4. Bibcode :1991PNAS...88.4671B. doi : 10.1073/pnas.88.11.4671 . PMC 51727 . PMID  1711207. 
  21. ^ ab Rönnstrand L (octubre de 2004). "Transducción de señales a través del receptor del factor de células madre/c-Kit". Cell. Mol. Life Sci . 61 (19–20): 2535–48. doi :10.1007/s00018-004-4189-6. PMID  15526160. S2CID  2602233.
  22. ^ Xiang FL, Lu X, Hammoud L, Zhu P, Chidiac P, Robbins J, Feng Q (septiembre de 2009). "La sobreexpresión específica de cardiomiocitos del factor de células madre humanas mejora la función cardíaca y la supervivencia después de un infarto de miocardio en ratones". Circulation . 120 (12): 1065–74, 9 p después de 1074. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.839068 . PMID  19738140.
  23. ^ Lev S, Yarden Y, Givol D (mayo de 1992). "Un ectodominio recombinante del receptor del factor de células madre (SCF) retiene la dimerización del receptor inducida por ligando y antagoniza las respuestas celulares estimuladas por SCF". J. Biol. Chem . 267 (15): 10866–73. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50098-9 . PMID  1375232.
  24. ^ Blechman JM, Lev S, Brizzi MF, Leitner O, Pegoraro L, Givol D, Yarden Y (febrero de 1993). "Las proteínas solubles c-kit y los anticuerpos monoclonales antirreceptor confinan el sitio de unión del factor de células madre". J. Biol. Chem . 268 (6): 4399–406. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53623-1 . PMID  7680037.

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