El colapso hidrofóbico es un proceso propuesto para la producción de la conformación 3-D adoptada por polipéptidos y otras moléculas en solventes polares. La teoría establece que el polipéptido naciente forma una estructura secundaria inicial ( hélices ɑ y cadenas β ) creando regiones localizadas de residuos predominantemente hidrofóbicos . El polipéptido interactúa con el agua, lo que ejerce presiones termodinámicas sobre estas regiones que luego se agregan o "colapsan" en una conformación terciaria con un núcleo hidrofóbico. Por cierto, los residuos polares interactúan favorablemente con el agua, por lo que la superficie del péptido que mira al solvente generalmente está compuesta por regiones predominantemente hidrofílicas . [1]
El colapso hidrofóbico también puede reducir la afinidad de los fármacos conformacionalmente flexibles con sus proteínas diana al reducir la contribución hidrofóbica neta a la unión por autoasociación de diferentes partes del fármaco mientras está en solución. Por el contrario, los andamios rígidos (también llamados estructuras privilegiadas) que resisten el colapso hidrofóbico pueden mejorar la afinidad del fármaco. [2] [3] [4]
El colapso hidrofóbico parcial es un modelo aceptado experimentalmente para la cinética de plegamiento de muchas proteínas globulares, como la mioglobina , [5] la alfa-lactoalbúmina , [6] barstar , [7] y la nucleasa estafilocócica . [8] Sin embargo, debido a que es difícil obtener evidencia experimental de eventos de plegamiento temprano, el colapso hidrofóbico a menudo se estudia in silico a través de dinámica molecular y simulaciones de Monte Carlo del proceso de plegamiento. [9] [10] Las proteínas globulares que se cree que se pliegan por colapso hidrofóbico son particularmente susceptibles a un estudio computacional y experimental complementario utilizando análisis de valor phi . [11]
El plegamiento correcto de las proteínas es fundamental para el funcionamiento adecuado de los sistemas biológicos . El colapso hidrofóbico es uno de los principales eventos necesarios para alcanzar la conformación estable y funcional de una proteína . Las proteínas realizan funciones extremadamente específicas que dependen de su estructura. Las proteínas que no se pliegan correctamente no son funcionales y no contribuyen en nada a un sistema biológico.
La agregación hidrofóbica también puede ocurrir entre polipéptidos no relacionados. Si dos regiones localmente hidrofóbicas de dos estructuras no relacionadas se dejan cerca una de la otra en solución acuosa, se producirá la agregación. En este caso, esto puede tener efectos drásticos en la salud del organismo . La formación de fibrillas amiloides , agregados insolubles de proteína hidrofóbica, puede conducir a una gran variedad de enfermedades, incluidas la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer . [12]
La fuerza impulsora detrás del plegamiento de proteínas no se entiende bien, el colapso hidrofóbico es una teoría , una de muchas, que se cree que influye en cómo un polipéptido naciente se plegará a su estado nativo. El colapso hidrofóbico se puede visualizar como parte del modelo de embudo de plegamiento que lleva a una proteína a su estado de energía cinéticamente más bajo accesible. En este modelo, no consideramos las interacciones de la estructura principal del péptido ya que esto mantiene su estabilidad en entornos no polares y polares siempre que haya suficiente enlace de hidrógeno dentro de la estructura principal, por lo tanto, solo consideraremos las contribuciones termodinámicas de las cadenas laterales a la estabilidad de la proteína. [13]
Cuando se colocan en un disolvente polar , las cadenas laterales polares pueden formar interacciones intermoleculares débiles con el disolvente, específicamente enlaces de hidrógeno. El disolvente puede mantener enlaces de hidrógeno consigo mismo, así como con el polipéptido . Esto mantiene la estabilidad de la estructura dentro de segmentos localizados de la proteína. Sin embargo, las cadenas laterales no polares no pueden participar en interacciones de enlaces de hidrógeno. La incapacidad del disolvente para interactuar con estas cadenas laterales conduce a una disminución de la entropía del sistema. El disolvente puede interactuar consigo mismo, sin embargo, la porción de la molécula en proximidad a la cadena lateral no polar no puede formar interacciones significativas, por lo que los grados de libertad disociativos disponibles para la molécula disminuyen y la entropía disminuye. Al agregar las regiones hidrófobas, el disolvente puede reducir el área de superficie expuesta a las cadenas laterales no polares, reduciendo así las áreas localizadas de entropía disminuida. Si bien la entropía del polipéptido ha disminuido a medida que entra en un estado más ordenado, la entropía general del sistema aumenta, lo que contribuye a la favorabilidad termodinámica de un polipéptido plegado. [14]
Como se puede ver en el diagrama de embudo de plegamiento , el polipéptido está en su estado de energía más alto cuando se desdobla en solución acuosa . A medida que forma intermediarios de plegamiento localizados, o glóbulos fundidos, la energía del sistema disminuye. El polipéptido continuará plegándose en estados de energía más bajos siempre que estas conformaciones sean cinéticamente accesibles. En este caso, una conformación nativa no tiene que estar en el punto más bajo de energía del diagrama como se muestra, simplemente debe existir en su conformación natural y cinéticamente accesible en sistemas biológicos. [13]
La formación de un núcleo hidrófobo requiere que las estructuras superficiales de este agregado mantengan contacto tanto con el solvente polar como con las estructuras internas. Para lograr esto, estas estructuras superficiales generalmente contienen propiedades anfipáticas . Una hélice alfa expuesta en la superficie puede tener residuos no polares en una posición N+3, N+4, lo que permite que la hélice alfa exprese propiedades no polares en un lado cuando se divide longitudinalmente a lo largo del eje. Nótese, en el diagrama, la presencia de aminoácidos no polares (oro) a lo largo de un lado de la hélice cuando se observa a través del eje longitudinal, así como aminoácidos cargados/polares a lo largo de la otra cara. Esto proporciona a esta estructura las propiedades anfipáticas longitudinales necesarias para la agregación hidrófoba a lo largo del lado no polar. De manera similar, las cadenas beta también pueden adoptar esta propiedad con una simple alternancia de residuos polares y no polares. Cada cadena lateral N+1 ocupará espacio en el lado opuesto de la cadena beta. [15]